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2021 ASCO丨林榕波教授点评：FIRE-4.5研究（AIO KRK-0116），BRAF V600E突变mCRC一线治疗选择

2021年07月07日

来源：肿瘤资讯

由福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读栏目【解读邑站】，于2021ASCO年会再度重磅出发！福建省肿瘤医院林榕波教授继续就ASCO会议中公布的重磅研究进行深度点评与解析。本期，林榕波教授基于FIRE-4.5研究（AIO KRK-0116）展开点评，探讨BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC）靶向联合化疗的研究结果。

研究简介

苏丽玉

主治医师
福建省肿瘤医院腹部内科

研究背景

FIRE-4.5（AIO KRK-0116）研究纳入的是未接受转移性疾病治疗的BRAF V600E突变转移性结直肠癌（mCRC），比较FOLFOXIRI+西妥昔单抗vs FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的疗效。

研究方法

这是一项1∶2、随机、对照、开放式Ⅱ期研究，患者接受每2周1次的FOLFOXIRI治疗：伊立替康150mg/m2（30~90分钟，第1天），叶酸400mg/m2（120分钟，第1天），奥沙利铂85mg/m2（120分钟，第1天），随后氟尿嘧啶3000mg/m2，48h。FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗（A组），剂量为5mg/kg，每2周1次，或西妥昔单抗（B组）负荷剂量400mg/m2，随后每周剂量250mg/m2。FOLFOXIRI在维持治疗前最多应用12个周期。主要终点是B组在总缓解率（ORR）（RECIST 1.1标准）方面的优效性。次要终点包括无进展生存（PFS）、总生存（OS）和耐受性。

研究结果

2016年11月到2020年12月，来自90个德国和10个法国医学中心的108例患者随机分入A组35例，B组72例。

未观察到新的或意外毒性。主要终点ORR未达到，分别为66.7%和52.0% （P =0.23）。A组的中位PFS长于B组（8.3个月和5.9个月；log-rank P = 0.03；1.8 HR）。虽然OS数据仍不成熟，但分析时两组的中位OS具有可比性。左侧原发肿瘤患者贝伐珠单抗与西妥昔单抗的疗效相当，右侧原发肿瘤患者则是贝伐珠单抗疗效有更好趋势。

研究结论

FIRE-4.5是首个前瞻性随机研究，评估BRAF V600E突变mCRC一线治疗时FOLFOXIRI联合靶向治疗的疗效。FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗或西妥昔单抗疗效相当，但原发性肿瘤部位不同时疗效具有一定差异，这支持BRAF V600E突变mCRC亚群的异质性。

专家点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

在晚期结直肠癌一线治疗中，RAS作为西妥昔单抗的预测因素已经很明确了，但是BRAF是否为预测因素一直有一些争议。对于RAS野生BRAF突变的患者，一线西妥昔单抗并没有被排除。BRAF突变约占mCRC患者的10%，其中90%以上均是V600E突变。TRIBE研究和BRAF突变患者生物学差的特点，FOLFOXIRI联合贝伐单抗一直被各个指南推荐。FIRE-4.5是首个公布的针对BRAF V600E突变mCRC一线治疗的前瞻性随机研究，研究对比了三药联合西妥昔单抗还是联合贝伐单抗。从主要研究终点ORR来看，贝伐珠单抗组为60%，西妥昔单抗组为49.2%，P=0.33，HR=1.55，没有统计学差异；但从数据上看贝伐珠单抗组更好一些。亚组分析，OR左半为1.32，右半为1.91。

在PFS方面，贝伐珠单抗组明显长于西妥昔单抗组（10.1个月vs 6.3个月；p=0.01；HR=2.03）。亚组分析，HR左半为1.79，右半为2.64(P=0.03)。

在OS方面，贝伐单抗组对比西妥昔单抗为17.1个月 vs 15.2个月，HR为1.35，P=0.46。亚组分析，HR左半为0.99，右半=2.12。

因此，FIRE-4.5这个II期研究虽然没有做交互检验，但是这些数值让我们对BRAF突变患者更倾向使用三药联合贝伐单抗。这不但在右半结肠，而在左半无论从有效率到PFS或OS都没有看到三药联合西妥昔单抗的优势。

因此，一线BRAF突变患者，我们还是建议使用三药联合贝伐单抗。二线使用BEACON研究的两靶治疗（西妥昔单抗+康奈非尼）。大家关心的ANCHOR研究西妥昔单抗+康奈非尼在一线治疗的数据：ORR=48%，PFS=5.8m，OS=17.2m（ESMO-GI 21）,对比FIRE-4.5研究，并不支持一线使用双靶。

另外，BRAF突变的mCRC中，MSI-H的比率较高。本研究入组的患者未进行微卫星不稳定的分析。而BRAF突变患者是否应该更多考虑免疫治疗呢？我们期待更多的研究结果公布。

参考文献

Stintzing S, Heinrich K, Tougeronet D, et al. Randomized study to investigate FOLFOXIRI plus either bevacizumab or cetuximab as first-line treatment of BRAF V600E-mutant mCRC: The phase II FIRE-4.5 study (AIO KRK-0116). 2021 ASCO, Oral abs 3502.