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2021 ASCO丨林榕波教授点评DEEPER（JACCRO CC-13）研究——RAS野生型mCRC的靶向治疗联合策略选择

2021年07月06日

来源：肿瘤资讯

由福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读栏目【解读邑站】，于2021ASCO年会再度重磅出发！福建省肿瘤医院林榕波教授继续就ASCO会议中公布的重磅研究进行深度点评与解析。本期，林榕波教授基于Tsuji教授的DEEPER（JACCRO CC-13）研究，探索化疗联合靶向治疗在RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）的应用。

研究简介

尹一

福建省肿瘤医院内科主治医师

研究背景

TRIBE研究（N Engl J Med 2014）和VOLFI研究（J Clin Oncol 2019）显示，RAS野生型转移性结直肠癌（mCRC）采用三药方案FOLFOXIRI联合贝伐珠单抗或帕尼单抗治疗，在早期肿瘤退缩（ETS）和缓解深度（DpR）方面优于双药方案。较少研究直接比较西妥昔单抗联合三药方案与贝伐珠单抗联合三药方案的疗效。这项研究比较了FOLFOXIRI+贝伐珠单抗与FOLFOXIRI+西妥昔单抗一线治疗RAS野生型mCRC的有效性和安全性。

DEEPER（JACCRO CC-13）研究设计

研究方法

这是一项随机Ⅱ期研究，纳入360例RAS野生型mCRC患者，m-FOLFOXIRI（伊立替康150mg/m2 D1，奥沙利铂85mg/m2 D1, 5-FU 2400mg/m2 D1-3）联合西妥昔单抗或贝伐珠单抗作为一线治疗，DpR为主要终点。研究目的是在0.05的显著性水平上，以85%的检验效力检测出西妥昔单抗组的中位DpR高出贝伐珠单抗组≥12.5%。次要终点包括第8周时的肿瘤早期退缩（ETS）率、总缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）、总生存（OS）、二次切除率和毒性。

研究结果

2015年7月至2019年6月，共纳入359例患者。全分析组（中位年龄65岁, 64%男性，PS 0/1： 91%/9%，左/右原发性：83%/17%）分别有173和175例患者随机分入西妥昔单抗组和贝伐珠单抗组。

入组患者基线特征

截至2020年9月，西妥昔单抗组中位治疗周期数10（范围，1~51），贝伐珠单抗组12（范围，1~51）。安全性数据已在2021年ASCO-GI研讨会上报告（J Clin Oncol 39, 2021 suppl 3; abstr 86）。研究的主要终点达到（P = 0.001）；西妥昔单抗组57.4%（-15.0%~100%），贝伐珠单抗组46.0%（-0.6%~100%）。左侧原发肿瘤的中位DpR为60.3%和46.1% （P = 0.0007），右侧为50.0%和41.2% （P = 0.46）。

主要研究终点DpR情况

次要终点ETS率和客观缓解率（ORR）在西妥昔单抗组分别为77.8%和69.1%，贝伐珠单抗组分别为74.6%和71.7%，无统计学差异。生存数据仍不成熟，两组的PFS和OS分别为12.7个月（95%CI 11.5~14.0）和37.6个月（95%CI 30.8~43.0）。

研究结论

一线治疗RAS野生型mCRC时，mFOLFOXIRI+西妥昔单抗在DpR方面明显优于mFOLFOXIRI+贝伐珠单抗。

专家点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

CALGB 80405研究、FIRE-3和PEAK等研究已经给大家一个概念，在两药一线治疗RAS野生的晚期结直肠时代，西妥昔单抗和贝伐珠单抗的选择应该是，左半肠癌选择西妥昔单抗联合，右半肠癌选择贝伐珠单抗联合（左西右贝），这样的选择带来了最长的生存时间。而在有效率方面左半西妥昔单抗可能优于贝伐珠单抗，但是右半西妥昔单抗和贝伐珠单抗相近。当然西妥昔单抗在早期退缩率和肿瘤退缩深度方面会更有优势。但是在三药时代，故事是否与两药相同一直存在不同的声音。DEEPER研究一直是我们关注的一个三药基础上对比西妥昔单抗还是贝伐珠单抗的II 期研究。研究达到了肿瘤退缩深度这个主要研究终点，肿瘤退缩深度在西妥昔单抗组为57.4%对比贝伐珠单抗的46.0%，p=0.001。在左半结直肠癌为60.3% vs 46.1%，p=0.0007，西妥昔单抗更优，而右半结肠癌为50.0% vs 41.2%，p=0.4663，两组之间没有统计学差异。

这个研究结果并没有改变我们在两药时代留给我们的左西右半的习惯。但是这个研究存在以下几个问题：

伊利替康的剂量并不是我们传统的165mg/m²，而是降到了150mg/m²，5-FU从3200mg/m2降到了2400mg/m²，这个剂量是否会影响疗效呢？大家记得HORG研究阴性结果的一个解释就是剂量的不足。
其次，把肿瘤退缩深度作为晚期肿瘤的主要研究终点也存在很大的争议。通常大家更认可的研究终点是生存时间的延长，其次是有效率和生存质量以及R0的切除率的提高。对于晚期患者肿瘤退缩深度的提高是否可以转换成以上任意一个指标的提高呢？至少我们看到在有效率方面、肿瘤早期退缩（这个指标提高至少提示可以快速改善患者症状）和R0切除率并没有提高。我们知道三药联合贝伐珠单抗对比两药联合贝伐珠单抗不仅可以提高有效率，还可以延长生存时间。但在VOLFI研究，帕尼单抗提高了有效率，并没有延长患者的生存时间。我们通过TRIBE和VOLFI研究的数据对比，我们甚至推测在左侧也许贝伐珠单抗的生存时间也不差于帕尼单抗。而甚至在两药的术后化疗的FOLTROT研究中，加上帕尼单抗也没有提高肿瘤病理退缩率和延长患者生存时间。

在会议上，DEEPER研究的生存数据DFS作者并不愿意公布，而OS数据还没有成熟。我们只能静静的等待他们结果的公布。目前大家还是只能按照自己的理解进行三药联合靶向药物的选择。

参考文献

Tsuji A, et al. The randomized phase II study of FOLFOXIRI plus 西妥昔单抗uximab versus FOLFOXIRI plus 贝伐珠单抗acizumab as the first-line treatment in metastatic colorectal cancer with RAS wild-type tumors： The DEEPER trial (JACCRO CC-13). 2021 ASCO, Oral abs 3501.