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2021ASCO 丨林榕波教授：基于RATIONALE 302研究剖析食管鳞癌免疫治疗前景

2021年07月02日

由福建省肿瘤医院【十邑论坛】与良医汇【肿瘤资讯】共同推出重磅研究解读栏目【解读邑站】，于2021ASCO年会再度重磅出发！福建省肿瘤医院林榕波教授继续就ASCO会议中公布的重磅研究进行深度点评与解析。本期林榕波教授就北京大学肿瘤医院沈琳教授团队的RATIONALE 302研究（摘要号4012）谈谈自己的理解。

洪燕妮

泉州市第一医院肿瘤内科主治医师
福建省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年会委员
泉州市抗癌协会免疫治疗专业委员会委员

研究简介

研究背景

晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）预后相对较差，5年生存率只有5％左右。替雷利珠单抗作为一款经过创新性结构改造的人源化IgG4抗PD-1抗体药物，具有独特的作用机制：与PD-1结合的Fab段具有特有结合表位，在PD-1上的结合面与PD-L1大范围重叠，能够彻底阻断PD-1与PD-L1的结合。前期研究显示，包括ESCC在内，替雷利珠单抗对多种实体瘤显示出显著抗肿瘤疗效。RATIONALE 302研究作为一项全球、多中心、III期临床试验，旨在评估二线替雷利珠单抗对比化疗对晚期或转移性ESCC患者总生存（OS）的影响。

研究方法

符合入组要求的患者，按照1:1的比例进行随机分组，分别接受200mg替雷利珠单抗免疫治疗和化疗治疗（化疗方案如下：紫杉醇135-175mg/m² Q3W或紫杉醇80-100mg/m² QW；多西他赛75mg/m² Q3W；伊立替康125mg/m² D1、D8 Q3W）。主要研究终点为OS，次要研究终点包括vCPS≥10%患者OS，以及PFS、ORR、DoR以及安全性等。

研究结果

作为一项全球多中心临床研究，RATIONALE 302研究共有512例患者纳入随机分组，入组患者涉及亚洲、欧洲以及北美等11个国家和地区。其中，替雷利珠单抗治疗组和化疗组各入组256例患者，接受替雷利珠单抗和化疗治疗的患者各有255例（99.6％）和240例（93.8％）。截至2020年12月1日，替雷利珠单抗和化疗组患者的中位随访时间分别为8.5（0.2-31.7）和5.8（0-30.8）个月，两组中分别有16（6.3％）和1（0.4％）例患者正在接受替雷利珠单抗和化疗治疗。

研究结果显示，对于所有入组患者而言，相比于化疗，替雷利珠单抗二线治疗可以显著改善晚期或转移性ESCC患者的OS［中位OS 8.6个月vs 6.3个月，风险比（HR）=0.70，P= 0.0001］,两组患者的6个月OS率分别为62.3％ vs 51.8％,12个月OS率分别为62.3％ vs 51.8％。对于vCPS≥10%患者，替雷利珠单抗二线治疗同样优于化疗［中位OS 10.3个月vs 6.8个月，风险比（HR）=0.54，P= 0.0006］,两组患者的6个月OS率分别为67.4％ vs 50.8％,12个月OS率分别为44.0％ vs 27.0％。亚组分析结果同样显示，对于不同PD-L1表达水平、不同种族以及地区患者，替雷利珠单抗二线免疫治疗同样优于化疗。

就有效率和治疗持续时间而言，相比于化疗，替雷利珠单抗治疗组患者呈现出更高ORR和DoR，具体结果如下图所示。

就安全性而言，替雷利珠单抗治疗组患者在至少发生一次TEAE/TRAE、≥3级TEAE/TRAE、严重TEAE/TRAE、TEAE/TRAE导致治疗中断以及TEAE/TRAE导致患者死亡方面，发生率均低于化疗组，并且没有新的安全事件出现，具体结果如下图所示。

研究结论

对于一线治疗失败的晚期或转移性ESCC患者，相比于化疗，替雷利珠单抗二线免疫治疗具有更高的反应率和治疗持续时间，可以显著改善患者OS。在给患者带来显著生存获益的同时，安全性良好，相比于化疗，并没有新的不良事件发生。基于上述研究结果，替雷利珠单抗免疫治疗有望成为晚期或转移性ESCC患者的新标准二线治疗方案，期待该方案能够给晚期或转移性ESCC患者带来更多生存获益。

林榕波教授点评

林榕波

主任医师

福建省肿瘤医院肿瘤内科主任医师
CSCO胃癌专家委员会委员；CSCO胃癌诊疗指南执笔人
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员
中国抗癌协会中西医整合肿瘤专委会委员
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会常委
福建省抗癌协会中西医整合肿瘤专委会青委会主任委员
福建省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会青年委员会副主任委员
全国肿瘤姑息治疗与人文关怀专委会常委
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员
2012-2015年援博茨瓦纳公主玛丽娜医院

晚期或转移性食管鳞癌预后较差，5年生存率小于5%。RATIONALE 302是一项全球的随机3 期研究，选择晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者一线治疗（不包含免疫治疗）失败后，二线替雷利珠单抗对比化疗疗效。结果显示替雷利珠单抗组对比化疗组，OS为8.6 vs. 6.3个月，HR=0.70（P=0.0001）；在CPS＞10的患者中，替雷利珠单抗组对比化疗组的OS为10.3个月vs. 6.8个月，HR=0.54（P=0.0006）。并且未发现新的安全事件。3级及以上不良反应的发生率化疗组更高。目前全球食管癌二线治疗有基于Keynote181的帕博利珠单抗，有基于Attraction3的纳武利尤单抗。我们来看看Uboha N教授的RATIONALE 302、Keynote181、Attraction3三个研究的比较图。

Keynote181纳入了更多食管腺癌的患者。三组中PD-L1 CPS≥10的患者比例是相似的，在30%-40%之间。Attraction3中有96%为亚裔人群，Keynote-181的非亚裔人群比例更高。但是三个研究之间总体疗效是相近的。因此，RATIONALE 302作为全球研究，可能可以作为食管鳞癌的二线在全球上市。与K药和O药PK中，价格可以成为他们的杀手锏。但是在中国市场还要一个基于ESCORT研究的卡瑞利珠单抗，这是一个纯中国人纯鳞癌的研究，mOS为8.3个月，PD-L1≥1为9.2个月， mPFS为1.9个月，ORR为20.2%。这时选择就成为难题了，它们将从毒性入手？更让替雷利珠单抗难堪的是从Keynote590、Checkmate648到ESCORT-1^ST，PD-1单抗已经走入了一线，这时完成的替雷利珠单抗的二线治疗将面临着怎么样的地位呢？可见研究设计的前瞻性和先进性是非常重要的，研究完成的速度也是上市研究重要因素。在此，我们顺便做一个小广告，我们中心愿意承接的项目研究基本都能保证入组在全国前三，很多项目都是全国第一，欢迎胃肠道项目来我们中心抢占先机。

责任编辑：医学部-Yoly
排版编辑：肿瘤资讯-晓栋