2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会已圆满落幕，重磅研究进展目接不暇。在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）领域中，罕见突变的靶向治疗依然成为关注热点。MET异常，主要包括MET 14外显子跳跃突变（METex14）、MET扩增和过表达等。目前，MET抑制剂Capmatinib和Tepotinib已在全球获批上市，用于治疗METex14晚期NSCLC。本文特此汇总了ASCO上Capmatinib和Tepotinib治疗MET异常晚期NSCLC的最新研究进展，将从METex14和MET扩增/过表达两方面进行介绍。
9020：GEOMETRY mono-1研究Capmatinib治疗METex14晚期NSCLC结果更新[1]
GEOMETRY mono-1研究METex14队列研究设计
GEOMETRY mono-1研究是一项开放标签、多中心的Ⅱ期临床研究，研究设计见上图。患者每日两次口服Capmatinib 400mg，其中，探索性队列6和队列7没有禁食限制。本次主要对队列7进行初步研究数据报道，并对其他METex14队列的更新数据进行报道。
队列7和队列5b均为初治的METex14晚期NSCLC，两者的客观缓解率（ORR）分别为65.6%和67.9%；2线经治的队列6和2/3线经治的队列4，ORR分别为51.6％和40.6%。队列7和6的所有患者在治疗后肿瘤体积缩小。Capmatinib在所有队列中都起效迅速，大多数患者都在2个月内起效。
METex14队列疗效结果更新
在队列5b和队列4中，均观察到具有临床意义的总生存（OS）获益，分别为20.8个月和13.6个月，说明Capmatinib可为这两组的人群中带来长生存。本次所报道的安全性问题与之前的研究结果一致。
队列5b和队列4的OS结果更新
9056：GEOMETRY mono-1研究Capmatinib治疗METex14晚期NSCLC患者报告结局（PRO）[2]
在1L和2L+治疗METex14患者时，Capmatinib与改善咳嗽、延迟肺部恶化以及提升生活质量有关。经盲态独立评审委员会（BIRC）评价为治疗应答的患者，其肺部症状有所改善，而未应答的患者肺部症状出现恶化。此外，在1L治疗中出现应答的患者的症状改善情况优于2L+治疗中应答的患者。
9111：GEOMETRY mono-1研究中基于二代测序（NGS）液体活检技术（LDx）确认的METex14晚期NSCLC使用Capmatinib治疗的疗效情况[3]
本研究主要对GEOMETRY mono-1研究中METex14晚期NSCLC患者，使用LDx以及组织活检测序（CTA）进行METex14检测的一致性进行了探索，以明确LDx在GEOMETRY mono-1研究中所能发挥的临床效力。
对于队列5b和队列4，LDx和CTA的阳性一致率和阴性一致率分别为68.7%和100%。
LDx和CTA进行METex14检测的一致性
使用LDx检测，初治患者的PFS和OS分别为12.4个月和17.9个月，而使用CTA检测，初治患者的PFS和OS分别为12.4个月和20.8个月；不论使用LDx检测还是CTA检测，经治患者的PFS和OS均一致，分别为5.4个月和13.6个月。经治患者使用LDx和CTA检测的ORR和缓解持续时间（DoR）相似，并且，初治患者使用LDx和CTA检测的ORR和DoR都比经治患者在数值上更高。
LDx和CTA进行METex14检测后的疗效
9084：VISION研究Tepotinib治疗METex14晚期NSCLC的颅内活性[4]
研究结果主要分为两部分，其一，研究评估了基线合并颅内转移的METex14晚期NSCLC患者使用Tepotinib的全身疗效。结果显示，对于此类患者，Tepotinib可以带来持续有效的获益，ORR为47.8%，疾病控制率（DCR）为73.9%，中位DoR和中位PFS均为9.5个月。
Tepotinib治疗基线合并颅内转移患者的最佳疗效
Tepotinib治疗基线合并颅内转移患者的全身疗效DoR和PFS
其二，研究还评估了RANO-BM标准下Tepotinib的颅内活性情况。结果显示，13/15例患者实现了颅内疾病控制，其中12例患者既往对颅内转移灶进行了放疗，放疗和Tepotinib治疗的中位间隔时间为6.4周。在进行疗效解读时，需要把该情况考虑在内。
基于RANO-BM标准评估Tepotinib的颅内活性
9012：VISION研究Tepotinib治疗METex14晚期NSCLC循环肿瘤细胞DNA（ctDNA）动态监测和耐药机制分析[5]
研究分析基线、治疗6周、12周和治疗结束时的液体活检样本发现，Tepotinib的临床疗效不受METex14突变的类型（插入/缺失突变或点突变）或位点（剪接受体位点/剪接供体位点）影响。合并MET扩增的患者具有更好的疗效获益趋势。TP53突变和野生型患者的ORR相似，但是TP53野生型患者具有更长DoR和PFS的获益趋势。
根据TP53突变状态分层Tepotinib治疗的临床疗效
分子缓解[ctDNA检测MET 14外显子的等位基因变体分数（VAF）较基线下降＞75%]与临床缓解有关；分子进展（VAF较基线上升>0）与无响应/短PFS有关。
ctDNA MET 14外显子VAF变化与临床疗效关系
此外，对治疗结束的肿瘤样本进行检测可以明确MET抑制剂的耐药机制。Tepotinib治疗结束时，MET激酶域突变的患者PFS通常更长。所有具有已知Y1230和D1228突变的患者均对治疗响应，其中5/7例的PFS超过10个月。在旁路基因中未发现体细胞的频繁突变。对于耐药机制的进一步分析仍在进行。
治疗结束时MET激酶突变与PFS关系
9048：1b/2期临床研究Capmatinib+吉非替尼治疗EGFR-TKI经治的EGFR突变和MET失调NSCLC患者的最终OS和安全性结果[6]
研究设计
在这项开放标签、多中心的1b/2期临床研究中，1b期进行剂量爬坡，2期推荐剂量为Capmatinib 400mg bid+吉非替尼 250mg qd，用以治疗EGFR-TKI治疗后进展的EGFR突变和MET失调（高水平MET过表达、MET扩增）NSCLC患者。既往报道，无论患者MET状态，2期研究中患者ORR为29%，高水平MET扩增（MET基因拷贝数≥6）患者的ORR为47%。
本次报道，中位随访12.2个月，中位OS为13.9个月。整体耐受性良好，最常见的任何级别不良事件（AE）是恶心、食欲下降、外周水肿等。
2期研究的OS
9021：VISION研究队列B Tepotinib治疗MET扩增NSCLC[7]
VISION研究设计
VISION研究是一项开放标签、多中心、多队列的Ⅱ期临床研究，队列B报道了MET扩增NSCLC患者使用Tepotinib 500mg qd治疗的情况。
独立审查委员会（IRC）评估的整体ORR为41.7%，中位PFS 4.2个月，9个月PFS无事件率为40%；亚组分析显示，1L治疗的ORR更高，为71.4%，1L、2L、3L治疗的9个月PFS无事件率分别为51%、58%和不可估计。
IRC评估的VISION研究队列B整体，以及根据治疗线数分层的疗效
VISION研究队列B的PFS和DoR
安全性方面，5例患者（20.8%）因AE停药，均与Tepotinib无关。MET扩增NSCLC患者对Tepotinib耐受性良好，大部分治疗相关不良事件（TRAE）为轻度或中度，3~4级TRAE发生率29.2%。
1. Juergen Wolf, Edward B. Garon, Harry J.M. Groen, et al. Capmatinib in MET exon 14-mutated, advanced NSCLC: Updated results from the GEOMETRY mono-1 study. 2021ASCO, abs 9020.
2. Juergen Wolf, Edward B. Garon, Harry J.M. Groen, et al. Patient-reported outcomes in capmatinib-treated patients with METex14-mutated advanced NSCLC: Results from the phase II GEOMETRY mono-1 study. 2021ASCO, abs 9056.
3. Rebecca Suk Heist, Edward B. Garon, Daniel Shao-Weng Tan, et al. Capmatinib efficacy in patients with NSCLC identified as METex14 using an NGS-based liquid biopsy assay: Results from the GEOMETRY mono-1 study. 2021ASCO, abs 9111.
4. Jyoti D. Patel, Xiuning Le, Remi Veillon, et al. Intracranial activity of tepotinib in patients (pts) with MET exon 14 (METex14) skipping NSCLC enrolled in VISION. 2021ASCO, abs 9084.
5. Paul K. Paik, Remi Veillon, Enriqueta Felip, et al. METex14 ctDNA dynamics & resistance mechanisms detected in liquid biopsy (LBx) from patients (pts) with METex14 skipping NSCLC treated with tepotinib. 2021ASCO, abs 9012.
6. Yi-Long Wu, Li Zhang, Dong-Wan Kim, et al. Phase 1b/2 study of capmatinib plus gefitinib in patients with EGFR-mutated, MET-dysregulated non-small cell lung cancer who received prior therapy: Final overall survival and safety. 2021ASCO, abs 9048.
7. Xiuning Le, Luis G. Paz-Ares, Jan Van Meerbeeck, et al. Tepotinib in patients (pts) with advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) with MET amplification (METamp). 2021ASCO, abs 9021.
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