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【ALPINE研究者说】邱录贵教授：中国智造，国际品质——ALPINE研究力证百悦泽®（泽布替尼）在CLL中的应用优势

2021年06月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂百悦泽^®（泽布替尼）是我国第一个自主研发获得美国食品和药品监督管理局（FDA）批准的抗肿瘤新药，其疗效和安全性一直是备受业内关注的话题。今年欧洲血液协会（EHA）年会期间，泽布替尼 vs 伊布替尼治疗复发难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）的头对头III期研究ALPINE入选主席研讨会专场，受到国内外的广泛关注。【肿瘤资讯】特邀主要研究者之一，ALPINE研究中国Leading PI中国医学科学院血液病医院邱录贵教授进行了专访，围绕该研究的研究背景和主要结果，以及如何选择BTK抑制剂等话题分享了自己的见解。

邱录贵

教授、主任医师、博士生导师

中国医学科学院血液病医院淋巴瘤诊疗中心主任
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤学会会员委员会委员
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
《Blood Advances》杂志编委
中国抗癌协会血液肿瘤专业委会主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委
完成国家科技支撑计划重点项目，国家自然重点项目等基金项目20余项
发表论文近500篇，其中SCI论文120余篇

I、II、III期临床研究逐层递进，强力证实中国智造BTK抑制剂百悦泽®（泽布替尼）的疗效和安全性优势

邱录贵教授：百悦泽^®（泽布替尼）是由百济神州公司自主研发的的新型BTK抑制剂，也是第一个被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的中国原研抗肿瘤药物。

基于结构的优化，百悦泽^®（泽布替尼）在I、II期临床研究中显示出疗效和安全性的优越性。比如，在I期临床研究中，泽布替尼表现出相较于伊布替尼相对更优的安全性。

从作用机制来说，泽布替尼是对伊布替尼进行了结构优化，第一，结构优化后的溶解性更高，血清中游离的药物比例更高，而且一天两次的给药方式，使其无论是在外周血还是淋巴结的淋巴细胞，BTK占有率达到100%，且对于BTK的靶标作用更为完全及持续。第二，结构优化后，最大限度地增加BTK占有率，同时减少对TEC和EGFR家族激酶的靶外抑制减少脱靶效应，提高了安全性。这种结构优化所奠定的更优的疗效和安全性在刚刚所讲的1期临床研究中就有所体现。同样的，在针对复发难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、复发难治性套细胞淋巴瘤（MCL）和复发难治性华氏巨球蛋白血症（WM）的II期临床研究中，虽然是非头对头研究，但从数据上，我们发现百悦泽^®（泽布替尼）表现出疗效和安全性获益更好的趋势。特别是深度缓解，在复发难治性套细胞淋巴瘤（MCL）患者中接近80%，完全缓解率78%。在复发难治性CLL患者中，百悦泽^®（泽布替尼）也展现出更好的客观缓解率。另外，在安全性方面，尤其是出血、房颤等，百悦泽^®（泽布替尼）均展现出一定的优越性。

但我们知道，仅仅依据这些非头对头的I、II期临床研究不足以证实百悦泽^®（泽布替尼）的疗效和安全性更优，如何让医生、患者更加信服这一新型BTK抑制剂，需要进行头对头的III期研究。因此，基于这些前期的临床研究结果，研究者开展了与一代BTK抑制剂伊布替尼头对头的对比性III期临床研究。

是预料之外，也是预料之中：ALPINE III期研究再证百悦泽^®（泽布替尼）赶超国际品质

邱录贵教授：目前而言，百悦泽^®（泽布替尼）的两项头对头研究结果都已经公布。去年的ASH会议公布了百悦泽^®（泽布替尼）vs 伊布替尼治疗华氏巨球蛋白血症（WM）的头对头III期临床研究（ASPEN研究）。该研究既针对MYD88突变型WM患者开展了头对头的研究，也对MYD88野生型WM患者开展了应用泽布替尼单药治疗的单臂研究。我们知道，一代BTK抑制剂在MYD88野生型WM患者中的疗效还存在改善空间。ASPEN研究的第一次中期分析结果未达终点，但也能显示出泽布替尼在这类患者中的应用优势，有效率60%左右，并且安全性也存在一定的差异，比如出血、房颤、因不良反应导致的停药等发生率均更低。

本次EHA会议公布了第二个头对头研究ALPINE研究的中期分析结果，该研究针对的是复发难治性CLL患者，其最新结果以LBA被选入主席论坛进行报告。我有幸代表中国区域领导组织中国医生参加这项研究，我们贡献了60多例的患者。

本次公布的ALPINE III期研究，先行非劣假说验证，达到非劣后再进行优效验证。ALPINE研究共计入组652例复发难治性CLL患者，随机接受百悦泽^®（泽布替尼）或伊布替尼口服治疗，主要研究终点为研究者评估的客观反应率（ORR），次要研究终点为独立评审委员会（IRC）评估的ORR，无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。在纳入中期分析的415例患者中，中位随访15个月，百悦泽^®（泽布替尼）ORR显著优于伊布替尼（78.3% vs 62.5%；双侧P＝0.0006），在高危17p-CLL患者中优势更加显著（ ORR 83.3% vs 53.8%）。我们知道，对于17p-或P53突变的CLL患者，疗效往往较差，而这个研究中，泽布替尼组比伊布替尼组显示出近乎30%的差距，疗效显著。另外，百悦泽^®（泽布替尼）显著降低CLL患者疾病进展风险，12个月PFS率显著更高（94.9% vs 84.0%；P=0.0007），显示出统计学差异。OS方面，两组暂未表现出统计学差异，对于像CLL的惰性淋巴瘤而言，OS差异在一定短的时间内很难体现。总之，该研究的中期分析结果显示，百悦泽^®（泽布替尼）的疗效已突破了非劣效。

另外，ALPINE III期研究的中期分析结果再次证实了百悦泽^®（泽布替尼）的安全性优势。心房颤动／扑动的发生率显著更低（2.5% vs 10.1%），达到显著差异，大出血发生率也更低（2.9% vs 3.9%），因不良事件导致的停药发生率更低（7.8% vs 10.3%），并且死亡率也更少（12.7% vs 17.9%）。

综上，通过头对头ALPINE研究，针对复发难治性CLL患者，现有数据证实百悦泽^®（泽布替尼）不仅仅在安全性方面优于一代BTK抑制剂，疗效方面也获得了显著性差异。该研究结果给了我们临床医生应用中国原研药BTK抑制剂百悦泽^®（泽布替尼）的信心。

选择BTK抑制剂之前，需充分考量多种因素

邱录贵教授：对于像CLL这样常发生于老年人群的惰性淋巴瘤而言，治疗前需要明确是否存在治疗指征。对于无治疗指征的患者，先定期随访，有治疗指征后再进行治疗。

其次，选择治疗方案时，需要考虑多种因素如患者年龄、体能状态、经济条件等，来给患者制定最合适的治疗药物或方案。整体而言，作为新型的BTK抑制剂，百悦泽^®（泽布替尼）在中国的价格相对亲民，长期用药仍带来一定的经济压力，所以我们严格把握长期治疗的适应证非常关键。对于年轻且不伴有高危遗传学因素的CLL患者而言，很大一部分会通过FCR方案治疗获得很好的疗效，所以这种情况下就不需要使用BTK抑制剂进行治疗。对于MCL患者而言，年老体弱、不适合或不能接受免疫化疗的患者，BTK抑制剂可作为一线治疗选择。对于WM患者而言，也应该基于获批的适应证进行选择。另外，作为临床医生，我们应该了解患者的经济情况和治疗依从性，评估患者能否做到“长期用药”。同时，安全性也是必须考虑的因素。比如对于本身具有出血倾向的患者或者伴有心脏疾病的患者，我们要考虑到BTK抑制剂可能存在的一些毒性风险。总之，对于BTK抑制剂的选择，我们一定要综合考量，谨慎选择。

免疫化疗联合BTK抑制剂，助力CLL治疗再上新台阶

邱录贵教授：目前全球范围内都在探讨如何将现有治疗联合，以期使患者能在更短的时间内获得深度缓解，能将“无限周期”的治疗变成“有限周期”的治疗。因此，我们尝试了免疫化疗与BTK抑制剂进行联合使用，使患者能在较短时间内达到深度缓解，特别是MRD阴性缓解，如果能持续1～2年，那么对于非高危的患者，可考虑尝试停药。

在临床工作中，我们也曾遇到应用BTK抑制剂前没有充分了解到需要长期治疗的患者，所以可能在获得一定程度的缓解后就想尝试停药。对于这种情况，我们建议在停药之前桥接免疫化疗，避免患者突然停用BTK抑制剂所导致的疾病“反弹”。在中国，不同地区之间，由于经济发展程度、医保覆盖范围及支付能力存在一定的差距，所以各地区的临床医生一定要充分考虑患者的各种因素，为患者做出最合适的选择，并且要保障治疗时间，使患者能够从治疗中最大程度的获益。

责任编辑：Amiee
排版编辑：Xiaoxi