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【直击2021 ASCO】崔传亮教授 | 特瑞普利单抗多项研究惊艳亮相2021 ASCO，或将开启黑色素瘤治疗新模式

2021年06月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年第57届美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于6月4~8日以线上会议的形式召开。君实生物特瑞普利单抗用于治疗中国黑色素瘤的多项研究在大会惊艳亮相。其中包括北京大学肿瘤医院黑色素瘤内科崔传亮教授的一项口头报告：特瑞普利单抗联合阿昔替尼作为新辅助疗法治疗可切除黏膜黑色素瘤的II期临床试验结果。【肿瘤资讯】第一时间特邀崔传亮教授深度解读了该研究，并系统梳理了2021 ASCO特瑞普利单抗在黑色素瘤的研究进展。

崔传亮

医学博士，主任医师

北京大学肿瘤医院黑色素瘤内科

CSCO黑色素瘤专业委员会常务委员

CSCO青年专家委员会委员

CSCO尿路上皮癌专业委员会秘书

北京抗癌协会泌尿男生殖肿瘤专业委员会青年委员

特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗可切除黏膜黑色素瘤，ORR达28.6%，对探索黏膜黑色素瘤治疗模式具有重要开拓创新意义

崔传亮教授：黏膜黑色素瘤是中国黑色素瘤中比较常见的亚型，存在一定特殊性，在既往治疗中存在诸多难点。首先，其发病部位往往比较隐匿，就诊时临床分期较晚，且易发生转移。其次，其原发部位常位于口腔、鼻腔、直肠、妇科会阴等位置，手术难度大，对手术部位功能损伤也比较大，且术后非常容易发生复发和转移。此外，由于黏膜黑色素瘤的生物学特征与皮肤黑色素瘤差别较大，既往缺乏有效的药物治疗手段，总体预后非常差。

2019年郭军教授牵头开展的特瑞普利单抗联合阿昔替尼一线治疗晚期黏膜黑色素瘤的Ib临床研究取得突破性进展，有效率显著提升，生存期显著延长。基于这项研究结果，在郭军教授带领下，我们进一步开展了特瑞普利单抗联合阿昔替尼作为新辅助治疗用于可切除黏膜黑色素瘤的II期临床研究。它也是黏膜黑色素瘤术前新辅助治疗研究的首次报道，非常有幸入选了2021年ASCO大会口头报告。截至ASCO投稿截止时间2021年1月，研究共入组了21例可手术切除的II期和部分III期黏膜黑色素瘤患者，其中13例接受了手术治疗，这13例患者的黑色素瘤原发部位包括鼻咽、口咽、食管、泌尿生殖道、直肠肛管等，仍有5例患者在接受新辅助治疗。患者术前接受特瑞普利单抗（3mg/kg，Q2W）+阿昔替尼（5mg，bid）治疗，持续8周，停药1周后进行原发灶或淋巴结转移灶的手术切除，术后继续使用特瑞普利单抗辅助治疗1年。研究主要终点为病理完全缓解率（pCR）和病理部分缓解率（pPR）。截至2021年1月，13例患者中有2例达pCR，2例达pPR，总体病理缓解率达28.6%；且随着后续研究的开展，2021年4月随访，总体病理缓解率达30%，新增1例pCR和1例pPR；达到病理缓解的患者目前均获得了较好疗效，维持无复发生存状态。截至2021年1月，中位无进展生存期（PFS）已达55.7周。

对组织样本进行治疗前/后的统计分析发现，经特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗后，大多数患者的CD3+、CD8+淋巴细胞数量较基线水平均明显增加。达病理缓解（pCR/pPR）的患者中，CD3+、CD8+ T淋巴细胞治疗前后均显著增加。另外，在治疗后的病理标本中发现了大量浆细胞、组织细胞和色素伴透明纤维化，这些都是以往国外研究报道中具有长期生存获益的病理指标。

总的来说，本研究结果显示黏膜黑色素瘤患者可能从特瑞普利单抗联合阿昔替尼新辅助治疗当中获得一定程度的病理缓解，并可能转化为生存优势，该研究对黏膜黑色素瘤治疗模式的下一步探索具有重要开拓性意义。此外，从安全性数据来看，术前特瑞普利单抗联合阿昔替尼并未过多地增加治疗相关不良反应，常见不良反应为高血压、1-2级肝损伤，3级毒性发生率约为10%，总体耐受性良好。所以未来会进一步开展新辅助治疗黏膜黑色素瘤的临床研究探索，以期进一步改善这部分患者的长期生存。

特瑞普利单抗辅助治疗黏膜黑色素瘤可改善RFS，且较大剂量IFN-α2b，特瑞普利单抗整体耐受性更好

崔传亮教授：特瑞普利单抗对比大剂量IFN-α2b作为辅助疗法治疗黏膜黑色素瘤的Ⅱ期随机临床试验也是基于既往研究结果开展的。黏膜黑色素瘤目前尚缺乏标准的术后辅助治疗方案，大剂量IFN-α2b是PD-1单抗之前皮肤黑色素瘤行之有效的术后辅助治疗方案，近年来PD-1单抗已成为皮肤黑色素瘤术后辅助治疗新选择，但目前这两种术后辅助治疗方案在黏膜黑色素瘤中均缺乏疗效和安全性数据。基于此研究背景和既往研究结果，在郭军教授的带领下，我们中心主导开展设计了这项国内多中心II期随机对照研究，可手术切除的黏膜黑色素瘤患者随机分成两组，一组接受特瑞普利单抗术后辅助治疗1年，一组接受标准大剂量IFN-α2b治疗。2017年7月到2019年5月，研究共入组145例患者，特瑞普利单抗组72例，大剂量IFN-α2b组73例。既往黏膜黑色素瘤单纯手术其术后中位无复发生存期（RFS）仅为5.3个月。截至2021年1月，本研究中特瑞普利单抗组和大剂量IFN-α2b组的中位RFS分别为13.6个月和13.9个月。尽管两组的中位RFS无显著统计学差异，但均较既往历史数据显著延长。此外，研究结果显示，PD-L1阳性表达的黏膜黑色素瘤患者使用特瑞普利单抗术后辅助治疗中位RFS超过17个月，而干扰素组的中位RFS仅为11个月左右，提示PD-L1阳性患者可能从PD-1单抗的辅助治疗中获益更大。从两组的安全性数据来看，特瑞普利单抗组不良反应的发生率，尤其是3-4级毒性的发生率，显著低于大剂量IFN-α2b组。

总体来看，特瑞普利单抗和大剂量IFN-α2b均为可行的黏膜黑色素瘤术后辅助治疗策略，且特瑞普利单抗可能在PD-L1阳性表达的患者中生存改善更明显，总体耐受性更好。特瑞普利单抗未来可成为黏膜黑色素瘤患者术后辅助治疗的选择之一。当然，在黏膜黑色素瘤围手术期治疗方面，还有许多方向值得进一步研究探索。

特瑞普利单抗作为挽救疗法治疗中国黑色素瘤患者的4年生存随访结果更新，不同亚型获益存在差异，非肢端皮肤型、原发部位不明型生存获益更多

崔传亮教授：本次ASCO会议中，特瑞普利单抗作为挽救疗法治疗中国黑色素瘤患者的4年生存随访结果更新，这是国内第一项获得黑色素瘤长期生存随访数据的研究。结果显示，特瑞普利单抗挽救疗法可提高晚期黑色素瘤患者的总生存期（OS），非肢端皮肤型黑色素瘤、原发部位不明黑色素瘤患者的中位OS分别达46.1、37.3个月。这一数据与国外同类型黑色素瘤的生存获益结果非常类似，这意味着这两种亚型患者使用PD-1单抗单药治疗可达到和国外类似，甚至更好的中位OS数据。将来我们也更有信心推荐这一部分患者选择特瑞普利单抗单药治疗。

此外，长期生存随访结果发现，黏膜型和肢端型黑色素瘤患者使用PD-1单抗单药治疗后其生存改善低于皮肤型和原发部位不明型，所以针对黏膜型和肢端型这两种亚型患者，可在特瑞普利单抗单药治疗基础上进一步开展新的联合治疗策略来提高临床疗效和延长生存期，这也是后续陆续开展特瑞普利单抗联合治疗黏膜/肢端黑色素瘤研究设计的原因。相关研究已经取得了一些突破和进展，今年ASCO年会上也分别进行了报道。

2021 ASCO年会上特瑞普利单抗其他黑色素瘤相关研究进展的亮点

崔传亮教授：在以PD-1单抗为基础的联合治疗方向上，我们中心在肢端型和肝转移等特殊类型黑色素瘤中也进行了诸多探索。肢端型是除了黏膜黑色素瘤之外中国最常见的黑色素瘤亚型，在本次ASCO年会上，我们也报道了特瑞普利单抗联合溶瘤病毒术前新辅助治疗可切除肢端黑色素瘤患者的临床研究结果，该研究主要由郭军教授和斯璐教授研究设计并开展，可手术切除的IIIb~IV期（M1a）肢端黑色素瘤患者接受特瑞普利单抗联合溶瘤病毒术前新辅助治疗12周后接受原发灶或转移淋巴结手术切除，术后继续使用特瑞普利单抗辅助治疗1年。研究结果显示，特瑞普利单抗联合溶瘤病毒新辅助治疗肢端黑色素瘤可获得非常高的病理缓解率，pCR率达14%，pCR+pPR率超过80%，即80%的患者经过术前新辅助治疗后肿瘤退缩超过50%，且这部分临床有效的患者目前仍然无复发和转移。这一术前新辅助治疗模式带来了非常高的病理缓解率，临床疗效的提升和生存改善，并可转化为非常长的无病生存时间。所以针对肢端型这种比较难治且单药有效率较低的黑色素瘤亚型，特瑞普利单抗联合溶瘤病毒术前新辅助治疗有可能成为未来重要的发展方向。

此外，肝脏是黑色素瘤的常见转移部位，黑色素瘤肝转移患者总体预后非常差，OS通常仅为3~4个月，且PD-1单抗单药治疗有效率非常低。既往国内和国外临床研究发现，黑色素瘤肝转移患者接受PD-1单抗治疗的有效率通常不超过5%，而且总体PFS和OS改善也非常有限。基于以上背景和前期研究情况，在郭军教授的带领下我们开展了特瑞普利单抗联合溶瘤病毒治疗黑色素瘤肝转移的临床研究，这也是今年ASCO另外一项Poster报道。研究中患者接受特瑞普利单抗静脉注射，每2周一次，同时联合溶瘤病毒肝瘤体内注射，每2周一次，每8周进行一次评估。截至2021年1月，研究共入组17例患者，在入组的瘤内注射患者中，40%的注射病灶肿瘤明显退缩，肝内非注射病灶的ORR也可达28%，全身存在远处转移的病灶ORR达23%。在该研究中，超过70%的患者同时存在肝转移和肝外转移，特瑞普利单抗联合溶瘤病毒非常好地控制了肝内和肝外病灶。此外，治疗前后的病理穿刺标本检测结果发现，有30%接受治疗的患者在治疗后的多次穿刺活检中均未发现肿瘤细胞，且肿瘤标本中发现多量淋巴细胞浸润，包括大量浆细胞浸润、肿瘤病灶纤维化，这些均为预后较好的指标，提示患者未来可获得更为长期的生存获益。目前该研究中有2例患者的中位PFS已超过1年，也希望黑色素瘤肝转移的患者通过以PD-1单抗为基础的联合方案获得更长生存期。

责任编辑：Marie
排版编辑：Myrna