安罗替尼是国内自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，于 2018 年 5 月 18 日获批上市，上市三年以来，基于优异的疗效、良好的安全性，以及更高的可及性，安罗替尼获得临床医生和患者的认可。在安罗替尼上市三周年之际，【肿瘤资讯】特别采访到中南大学湘雅医院胡成平教授、郑州大学第一附属医院李醒亚教授、河南省肿瘤医院马智勇教授、江苏省肿瘤医院史美祺教授、西安交通大学第一医院姚煜教授、中山大学肿瘤防治中心张力教授，深入解析安罗替尼为小细胞肺癌治疗所带来的突破，以及如何为患者带来更大获益。
安罗替尼为小细胞肺癌患者带来 PFS 和 OS 双重获益，成为三线治疗标准
张力教授：小细胞肺癌是恶性程度非常高的肿瘤，长期以来治疗停滞不前。我们非常欣喜的看到，安罗替尼为小细胞肺癌患者增添了新的治疗选择，多一个选择意味着患者生存期可能获得延长，随着安罗替尼进入医保，药物可及性也得到大大改善，安罗替尼对于小细胞肺癌患者而言，也是巨大的福音。
李醒亚教授：ALTER1202 研究探索了安罗替尼在既往至少接受过2种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。与安慰剂相比，安罗替尼显著延长患者的中位无进展生存期（PFS）达 3.4 个月，降低了81%的疾病进展风险（HR=0.19，P＜0.0001），此外，安罗替尼还显著延长患者的总生存期（OS），降低疾病死亡风险达 47%（HR=0.53，P=0.0029）。既往此部分小细胞肺癌患者没有标准治疗，安罗替尼的成功也奠定了其标准治疗地位。
马智勇教授：小细胞肺癌对传统化疗较为敏感，有效率较高，但疾病控制的时间短。对于复发难治性小细胞肺癌，后线治疗手段十分有限。基于 ALTER1202 研究，安罗替尼成为国内既往至少接受过 2 种化疗方案治疗后进展或复发的小细胞肺癌患者的标准治疗，为患者带来生存的改善。将安罗替尼推向小细胞肺癌的二线、一线治疗是未来研究的重点，而安罗替尼与化疗、免疫治疗联合是重要的途径，我们有信心去开展相关的大型临床试验，也相信研究能够取得阳性结果，当安罗替尼治疗线数更靠前时，患者也将得到更大的获益。
史美祺教授：由于治疗疗效的不确定性，近期美国食品药品监督管理局（FDA）先后撤销了纳武利尤单抗、帕博利珠单抗作为小细胞肺癌三线及以上治疗的适应证。对于中国患者而言，安罗替尼无疑是中国的特色，ALTER1202 研究证实了其相比安慰剂能够带来 PFS 和 OS 的双重获益，也获得国家药品监督管理局（NMPA）批准相应的治疗适应证，为患者提供治疗的机会和希望。
安罗替尼不良反应管理经验分享
张力教授：安罗替尼作为多靶点的抗血管生成药物，通过多重途径来抑制肿瘤，因此其单药应用也能够使肿瘤得到缩小，这是其特点和优势。但从不良反应层面，相比单靶点抗血管生成药物，多靶点药物的不良反应谱会更广，除了高血压、蛋白尿、出血风险外，安罗替尼还可见疲劳、手足综合征等不良反应。在不良反应的处理上，剂量调整是最重要的方法，但静脉注射的抗血管生成药物实际上很难做到剂量调整，而口服药物则非常灵活，尤其是安罗替尼有 12mg、10mg、8mg 三种不同规格，通过减量可以很好控制不良反应。此外，对于出血风险，实际上安罗替尼比单靶点药物风险要更小，安罗替尼目前的适应证涵盖了鳞癌患者（中央型肺鳞癌或具有大咯血风险的患者禁用），而贝伐珠单抗由于出血风险比较大，因此并没有鳞癌的治疗适应证。
胡成平教授：作为一名呼吸科医生，更加关注于抗血管生成治疗所致的咯血问题。呼吸科医生在咯血的救治方面有较多的经验，在临床应用过程中，安罗替尼咯血的发生率较低，我们也并没有观察到严重的咯血不良事件发生，安罗替尼整体的安全性也比较好。
马智勇教授：安罗替尼的给药模式是口服两周，停药一周，具有非常好的耐受性，不良反应可控。在临床应用过程中，很少有患者因为不良反应而降低药物剂量，而且随着更多临床试验的开展，瘤种的扩大，安罗替尼在展现不错疗效的同时，并没有观察到新的不良反应。整体而言，安罗替尼单药治疗的安全性没有大的问题，而未来在与其他治疗手段联合时，则需要关注是否会有不良反应的叠加，当然这需要在临床研究中去进一步验证。
姚煜教授：在安罗替尼的临床应用过程中，我们首先会询问患者是否有高血压病史，对于有高血压病史的患者，我们让患者坚持每天两次监测血压，同时备好降压药，做好心脑血管的保护。另外，我们会让患者定期检查尿常规，观察是否有蛋白尿的出现，蛋白的丢失会让患者体力状态明显下降，出现双下肢水肿等情况。临床医生其实需要与患者建立良好的关系，这样患者才会更愿意进行积极反馈，也方便让临床医生更好的处理不良反应，让患者长期更安全的使用好安罗替尼。
降价进医保，更高可及性惠及广大患者
张力教授：抗肿瘤药物通过谈判，降价进入国家医保药品目录后，可及性会得到大大提高，很多药物虽然疗效很好，但昂贵的价格实际上让很多患者用不起。安罗替尼进入国家医保是非常好的惠民政策，能够让更多患者用得起。当然药物进入医保，进入医院后实际上还有很多问题，例如安罗替尼原先有三种规格，但有的医院只进其中一种规格，出现不良反应后减量的策略受到很大的影响，国家层面目前其实也在关注这些问题，我们也期待未来能够解决这方面的问题，从而更好的服务于患者。
姚煜教授：安罗替尼目前已经获批了非小细胞肺癌、软组织肉瘤、小细胞肺癌、甲状腺髓样癌四个治疗适应证，其中前三个治疗适应证均已进入国家医保药品目录，2021 年 3 月实施医保新价格后，降价幅度高达 37%，患者的临床支付能力相比以往得到明显的改善，有更多患者能够用得起安罗替尼这一好药。
马智勇教授：从医保层面，欧美国家更多的是商业保险，而我国则主要是国家基本医疗保险，这是我们与国外的差异。近年来国家政策利好，有越来越多的抗肿瘤药物，通过谈判降价进入国家医保药品目录，安罗替尼便是其中之一。在降价进入医保后，尽管还需要自费部分，但绝大多数患者完全能够用得起安罗替尼。目前在临床实践中，安罗替尼可及性的问题已经相较以往有了明显的改善。
史美祺教授：安罗替尼降价进入国家医保药品目录，患者在使用上基本没有了经济上的压力，在适应证范围内的患者，很乐意接受安罗替尼治疗。未来进一步扩大安罗替尼肺癌治疗适应证，同时得到医保覆盖，将会惠及更多患者，这样将更有意义和价值。
安罗替尼联合免疫和/或化疗，有望带来小肺更大突破
李醒亚教授：不论是局限期，还是广泛期小细胞肺癌，长期以来面临着治疗的瓶颈，安罗替尼作为三线治疗，带来了 PFS 和 OS 的双重获益。目前安罗替尼联合化疗、联合免疫治疗，以及联合免疫治疗+化疗，在小细胞肺癌的一线或二线治疗中均开展着临床试验。郑州大学第一附属医院作为研究中心，也参与了安罗替尼联合免疫治疗和化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验，从入组的患者中，观察到该联合方案有较好的有效性和安全性，我们非常期待该研究能够取得阳性结果。
胡成平教授：在过去长达 30 年的时间内，小细胞肺癌的治疗并没有太多突破。小细胞肺癌没有明确的精准治疗靶点，因此靶向药物虽有探索，但并未取得很好的临床数据。免疫治疗问世后，与传统化疗联合，在广泛期小细胞肺癌的一线治疗中取得突破，看到新的曙光，但总体而言，其潜力可能还是值得进一步探讨。安罗替尼作为国内自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，已经成为小细胞肺癌三线治疗的标准，其未来仍有非常大的探索空间。联合治疗是安罗替尼进行探索的重要途径。我们中心也开展了安罗替尼联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌的 Ⅱ 期临床试验，入组 50 多例患者，联合治疗的中位 PFS 超过 9 个月，这是非常令人惊喜的数据，未来值得开展更大样本量的多中心研究，来进一步验证联合方案的疗效。
史美祺教授：2018 年，PD-L1 抑制剂联合化疗为广泛期小细胞肺癌的一线治疗带来突破，相比单纯化疗，带来了具有统计学意义的 OS 的改善。但从实际疗效上而言，这种 OS 的改善只有 2 个月的延长，并不能完全满足临床医生和患者的需求，我们希望未来能够为患者提供更好药物或治疗方案。安罗替尼在小细胞肺癌的三线治疗上已经取得了突破，我们期待其能够更进一步，在小细胞肺癌的一线治疗中取得更大的突破。
姚煜教授：在安罗替尼上市之前，我们便对其给予厚望，随着更多适应证的获批，有越来越多的患者从治疗中获益，我们期待安罗替尼联合免疫治疗、化疗、靶向治疗的 Ⅲ 期临床试验能够尽早尽快开展，扩充安罗替尼肺癌的适应证，并且再次享受医保，惠及广大患者，真正做到民族企业的脊梁。
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