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德琪医药XPO1抑制剂Selinexor联合标准治疗用于胶质母细胞瘤的研究亮相ASCO

2021年06月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

A phase 1/2 study of Selinexor in combination with standard of care therapy for newly diagnosed or recurrent glioblastoma（摘要号：TPS2071）

德琪医药的同类首款选择性核输出抑制剂——塞利尼索（Selinexor）17项研究及成果将在2021年美国临床肿瘤学大会（ASCO）年会上公布。其中，Selinexor联合标准治疗用于新诊断或复发胶质母细胞瘤（GBM）患者的1/2期研究入选壁报讨论环节

Selinexor单药治疗复发GBM患者具有明显的抗肿瘤活性，ORR达12%，DCR达33% ^[1]

多形性胶质母细胞瘤（GBM）是最常见、最具侵袭性的原发性脑肿瘤，新诊断GBM（ndGBM）患者的中位总生存期（OS）为15.6个月，复发GBM（rGBM）患者为5~7个月，迫切需要新疗法进一步改善GBM患者的预后。

XPO1是一种核输出蛋白，负责将胞核内超过200种货物蛋白从核内单向输出到胞浆内，常在GBM和高级别胶质瘤中过表达，且过表达程度与较高的肿瘤分期和较短的患者OS相关。此外，XPO1是肿瘤抑制蛋白p53和p27的唯一核输出蛋白，这两种蛋白水平的失调与GBM的发生密切相关。因此，XPO1可能是治疗GBM患者的重要新靶点。Selinexor为同类首款且唯一一款口服型选择性核输出抑制剂（SINE），可竞争性结合XPO1，实现p53和p27的核定位和再激活，促进GBM凋亡（图1）。

图1 Selinexor可竞争性结合XPO1，实现p53和p27的核定位和再激活，促进GBM凋亡

临床前研究证实，Selinexor单药的肿瘤细胞生长抑制率达到84%，且与放疗、替莫唑胺或洛莫司汀联用具有协同作用。

此外，2期临床研究（KING研究/NCT01986348）显示Selinexor能透过血脑屏障，脑肿瘤内渗透性较强，给药后明显增加肿瘤凋亡标志物cleaved caspase3和抑癌蛋白p53的水平，同时降低肿瘤增殖标志物Ki-67的水平。替莫唑胺和放疗后复发/难治GBM患者接受Selinexor单药治疗后客观缓解率（ORR）达12%，疾病控制率（DCR，PR+SD）达33%（图2）。这一令人鼓舞的结果进一步支持了Selinexor用于GBM更多临床研究的开展。

图2 Selinexor单药治疗复发GBM患者的疗效数据（B~D组）

B组：50mg/m²（80~90mg），每周2次；C组：60mg，每周2次；D组：80mg，每周1次

Selinexor联合标准治疗用于新诊断或复发GBM患者的1/2期研究亮相ASCO

本次入选ASCO年会的这项随机、多中心、1/2期研究（NCT04421378）分两个阶段进行：1期剂量探索研究和2期疗效探索研究（1:1随机分组，n=350），旨在对新诊断GBM（A组和B组）和复发GBM（C组）患者的三种治疗方案疗效进行独立评估。

A组：放疗±selinexor治疗非甲基化O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（uMGMT） ndGBM患者；
B组：放疗+替莫唑胺±selinexor治疗甲基化O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（mMGMT） ndGBM患者；
C组：洛莫司汀±selinexor用于放疗+替莫唑胺一线治疗后首次复发的mMGMT或 uMGMT的rGBM患者。

1期剂量探索研究的主要终点为最大耐受剂量和2期临床研究的推荐剂量，主要次要终点为改良神经肿瘤缓解评估标准（mRANO）评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）和OS。2期疗效探索研究A组和B组的主要终点为PFS，次要终点为OS、6个月时的PFS、ORR和DOR。C组主要终点为OS，次要终点为PFS、6个月时的PFS、ORR和DOR。

参考文献

[1] Lassen U N , Mausoerensen M , Kung A L , et al. A phase 2 study on efficacy, safety and intratumoral pharmacokinetics of oral selinexor (KPT-330) in patients with recurrent glioblastoma (GBM)[J]. Constraints, 2015, 3(2/3):127-128.

责任编辑：Marie
排版编辑：Joanna