中国科学院大学附属肿瘤医院（浙江省肿瘤医院）
胸部肿瘤内科主治医师
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专业委员会青委会秘书
主要从事胸部肿瘤的临床及转化研究
以第一作者在WCLC、ESMO、ELCC、ISDE、CSCO等肿瘤学会议上口头汇报或壁报交流学术成果，获得ELCC Travel Award
以第一作者在Lung Cancer、Clinical Lung Cancer等杂志发表SCI论文10篇，单篇最高被引70余次
肺癌目前是全球高发且死亡率最高的恶性肿瘤，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)发生率约占所有肺癌的85%[1]。针对NSCLC驱动基因变异的分子靶向治疗已日益成熟。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）在2004年首次被证实可在肺癌中发生HER2激酶结构域致癌突变[2]。HER2突变型晚期NSCLC预后较差，传统的抗HER2靶向治疗效果不佳，一线治疗仍以姑息化疗为主，中位生存时间（overall survival, OS）仅为19-23个月[3]。本文中，我们将从HER2基因的临床病理特征、活化机制、检测手段和治疗现状着手，阐述抗HER2治疗在目前NSCLC治疗领域所面临的挑战与展望。
一、HER2致癌驱动活化机制
HER2突变在NSCLC中发生率约为2-4%，多见于非吸烟、女性和腺癌患者[4]。HER2基因定位于人类染色体17q12，其编码产物HER2蛋白为185kD的跨膜精蛋白，由胞外结构域、跨膜结构域及具有酪氨酸激酶活性的胞内结构域组成。HER2蛋白属于表皮生长因子受体家族，该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。由于尚未发现能与HER2直接结合的配体，HER2蛋白主要通过与家族中其他成员形成异源二聚体从而与配体如表皮生长因子（EGF）结合；当与配体结合后，通过磷酸化激活下游MEK-ERK⁃MAPK通路和PI3K⁃AKT旁路进行信号传导，促进肿瘤细胞的增殖活化。
HER2致癌性激活可由HER2蛋白过表达、基因扩增或基因突变引起。HER2基因在肺癌中的突变多为酪氨酸激酶区突变，最常见的突变形式为第20号外显子非移码插入突变（Exon 20ins；占比约83%），少部分为激酶区其他外显子错义突变；HER2突变常与其他驱动基因变异互斥。HER2第20号外显子插入突变以p.A775_G776insYVMA多见，不同突变位点对TKI治疗的敏感性也存在差异[5]。
HER2作为药物作用靶点，已在乳腺癌、胃癌中被广泛研究，针对HER2基因扩增/过表达/突变的靶向治疗成为了基础研究和临床研究的热点。针对HER2阳性（扩增/过表达）已上市的药物包括小分子抑制剂（吡咯替尼、来那替尼和拉帕替尼）及曲妥珠单抗偶联药物(曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和T-DM1)，然而针对HER2突变的NSCLC尚未有靶向药物在国内获批。
二、HER2检测方法
在NSCLC中，HER2基因突变的检测方法有多种，但目前尚未建立标准。HER2基因变异主要分为基因扩增和酪氨酸激酶区突变。基因扩增可通过免疫组化（immunohistochemistry，IHC）测定肿瘤组织中HER2蛋白的表达。IHC+++为HER2阳性；IHC++时，患者需采用双色原位免疫荧光杂交技术（fluorescence in situ hybridization，FISH）确证检测；HER2/CEP17比值≥2.0时，HER2即为阳性。HER2扩增亦可采用基因二代测序（next-generation sequencing，NGS）的方法。HER2基因激酶区突变可用Sanger测序、扩增阻滞突变系统聚合酶链式反应或者NGS。晚期NSCLC推荐NGS方法检测HER2突变，且应根据突变位点区分突变亚型。
三、HER2突变型NSCLC的治疗现状
（一）传统化疗
一项来自欧洲多中心的回顾性研究共纳入了101例HER2 Ex20ins的NSCLC患者，结果显示，一线含铂双药方案化疗的客观缓解率（objective response rate, ORR）可达43.5%，中位无进展生存时间（progression⁃free survival, PFS）为6个月；二线单药化疗的ORR和中位PFS分别为10%和4.3个月[6]。法国一项真实世界研究纳入20例晚期HER2突变型NSCLC患者，一线含铂双药化疗联合贝伐珠单抗治疗的ORR为61.5%，中位PFS为6.7个月，二线多西他赛化疗的ORR和中位PFS分别为18.2%和4.9个月[7]。综上，HER2突变NSCLC患者接受姑息化疗的疗效与野生型患者相似。
（二）靶向治疗
作为NSCLC肿瘤驱动基因，针对HER2的靶向治疗是目前药物研发的热点。靶向HER2治疗包括单克隆抗体和小分子TKI。单克隆抗体通过模拟配体与HER2受体胞外段结合，阻断二聚体的形成从而抑制下游通路激活；小分子TKI则与HER2受体胞内酪氨酸激酶区结合，阻断下游细胞信号转导。HER2突变型NSCLC患者接受靶向治疗的疗效数据汇总在图1中。
1、抗HER2单克隆抗体及衍生物
（1）曲妥珠单抗：曲妥珠单抗（trastuzumab）是一种单克隆抗体，靶向HER2的胞外段受体，既往研究显示曲妥珠单抗单药治疗HER2突变型肺癌疗效欠佳，联合化疗的疗效差异较大，可能与每个研究中HER2突变状态定义不一致相关。目前，曲妥珠单抗联合化疗或联合TKI靶向治疗HER2 Ex20ins患者的疗效还有待前瞻性大样本临床试验揭示。
（2）单克隆抗体耦联药物：单克隆抗体耦联药trastuzumab emtansine（T-DM1），是一种将曲妥珠单抗与抗微管细胞毒药物美登素耦联组成的抗体耦联制剂。II期临床试验显示，T-DM1在18例HER2突变NSCLC患者中的有效率为44%（8/18）,中位PFS为5个月；其中11例患者携带HER2 Ex20ins，2例治疗前有脑转移的患者对T⁃DM1无应答[8]。因此，T-DM1治疗HER2突变的NSCLC显示出中度抗肿瘤活性，但T⁃DM1入脑活性较差。
在2020年ASCO年会上公布的DESTINY⁃Lung01研究结果引起大家的高度关注，抗体偶联药物trastuzumabderuxtecan（T⁃DXd，DS⁃8201a）治疗HER2突变晚期NSCLC的ORR高达61.9%，PFS长达14个月，创造历史最佳疗效，且毒副作用可控。T⁃DXd已被美国FDA授予突破性疗法认定，成为重磅的HER2靶向治疗药物，改变了HER2突变NSCLC的治疗格局。T-DM1和DS⁃8201a是目前NCCN指南推荐的HER2突变NSCLC患者的治疗药物（2A类）。
（3）双靶向药物联合治疗：有学者进一步探索单克隆抗体联合单克隆抗体或TKI的疗效与安全性。临床前研究表明，波齐替尼（Poziotinib）联合T-DM1可发挥协同抑瘤作用[9]。在即将召开的2021年ASCO年会上，IFCT-1703 R2D2这项II期临床试验结果已引起广泛关注，该研究共纳入45例既往接受过化疗的HER2 Ex20ins的NSCLC患者，基线31.1%的患者存在脑转移；后续接受曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和多西他赛的联合治疗。结果显示，ORR为29%，DCR为85%，中位PFS为6.8个月，3-4级的不良反应发生率为64%。双靶向药物联合模式会是将来研究的方向，但需注意毒副作用的管控。
2、抗HER2-TKI
（1）阿法替尼：作为第二代EGFR-TKI的阿法替尼是一种有效且不可逆的泛HER抑制剂，治疗HER2突变患者的ORR为14%，中位PFS为3.9个月，中位OS约8-9个月；达克替尼的ORR为12%，中位PFS为3-4个月，中位OS约9个月，与阿法替尼疗效相似。值得注意的是，阿法替尼对G778_P780dup和G776delinsVC亚型患者ORR可提高至40%[10]。靶向HER2的小分子TKI来那替尼与mTOR抑制剂依维莫司联合治疗HER2突变型NSCLC的I期临床研究也显示出一定疗效（ORR：21%）。综上，第二代不可逆EGFR/HER2抑制剂如达可替尼、阿法替尼、来那替尼和拉帕替尼等小分子TKI治疗HER突变型NSCLC患者均疗效欠佳。
（2）Poziotinib：Poziotinib是新型共价不可逆性结合的EGFR/HER2双靶点抑制剂。在细胞系和异种移植模型实验中，Pozitinib抑制HER2 Ex20ins细胞株生长增殖的能力显著高于阿法替尼、达可替尼、拉帕替尼、来那替尼和奥希替尼。Poziotinib具有较小的药物分子末端基团可以克服酪氨酸激酶区药物结合袋产生的空间位阻效应，紧密地与药物结合袋结合，从而发挥抑制HER2的作用。尽管单中心II期临床试验显示Poziotinib治疗12例携带HER2 Ex20ins肺癌患者的ORR为42.0%，DCR为83.0%。但遗憾的是，在后续多中心II期临床试验的115例Ex20ins患者中，ORR仅为14.8%，疗效未能达到主要终点。
（3）吡咯替尼：吡咯替尼是我国自主研发的抗EGFR/HER2/HER4不可逆TKI，通过全面阻断HER家族同异源二聚体的形成，抑制肿瘤细胞生长并可透过血脑屏障。一项单臂II期临床试验纳入60例IIIB或IV期HER2 Ex20ins型NSCLC患者，二线及以上应用吡咯替尼单药，ORR为31.7%，中位PFS为6.8个月；3级及以上不良事件发生率为26.7%，主要不良事件为腹泻（20%）[11]。上述研究结果初步验证了吡咯替尼作为单药治疗HER2 Ex20ins肺癌患者的疗效与安全性。2021年ASCO年会上即将报道另一项研究探索了吡咯替尼联合阿帕替尼治疗HER2扩增或激活突变的转移性NSCLC患者的疗效和安全性。研究结果显示，总体ORR和DCR分别为45.5%（15/33）和93.9%(31/33)；中位PFS为6.8个月，中位OS为12.9个月。与既往吡咯替尼单药疗效相比，吡咯替尼联合阿帕替尼未能延长中位PFS时间，可能与叠加的毒副作用相关。
（4）Mobocertinib（TAK-788）：Mobocertinib（TAK⁃788）是另一种新型共价不可逆性结合的EGFR/HER2双靶点抑制剂。Mobocertinib治疗EGFR/HER2 Ex20ins肺癌的I-II期临床试验显示，在28例EGFR Ex20ins患者中，ORR为39%；其中包含HER2突变NSCLC患者5例，总体药物安全性可控，期待未来更大样本的研究数据。
（三）免疫检查点抑制剂
Immunotarget研究回顾性总结了551例不同驱动基因阳性的NSCLC患者接受免疫检查点抑制剂单药治疗的疗效，整体人群的中位PFS仅为2.8个月；其中HER2阳性患者29例，ORR为7.0%，PFS为2.5个月[12]。HER2 Ex20ins相较于EGFR Ex20ins,，接受免疫检查点抑制剂的疗效更差，ORR分别为6.25%和25.0%，中位PFS分别为1.8和2.9个月。本团队前期研究发现PD-L1表达在EGFR Ex20ins肺癌中明显高于HER2 Ex20ins (48.6% vs. 19.0%, P=0.027)，且携带EGFR Ex20ins的患者对免疫治疗应答好于HER2突变患者[13]。另一项研究报道29例HER2基因突变的NSCLC患者，接受免疫检查点抑制剂治疗的ORR为7%，DCR为33%[14]。因此，HER2突变型NSCLC患者并不是免疫治疗的获益人群，其免疫微环境特征和免疫治疗效果不佳的机制需要进一步探索。
四、小结
HER2突变晚期NSCLC患者的临床治疗策略有限，目前尚无高级别循证医学证据支持抗HER2靶向疗法，且免疫治疗效果欠佳；但已有中等抗肿瘤活性的新型药物在陆续上市，TKI类药物包括TAK-788和吡咯替尼，抗体偶联药物包括T-DM1和DS-8201a，为HER2突变NSCLC患者带来新的治疗希望。未来，我们仍需探寻更有潜力的高效低毒抗HER2靶向药物。随着分子生物学技术的飞速发展，我们对蛋白结构有了深入的了解，将有助于更好的研发新型药物。此外，我们还需深入挖掘不同位点突变对药物敏感性的差异，探寻如何进行更有效的联合治疗，发现相关的耐药机制并克服耐药，为HER2突变型晚期NSCLC患者获得长期生存而不断努力。
图1：HER2突变型NSCLC患者接受靶向治疗的疗效数据汇总
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