医学博士，毕业于北京协和医学院
现就职于首都医科大学附属北京朝阳医院，主治医师
擅长胸部肿瘤的治疗
以第一作者发表多篇SCI及核心期刊论文
参与 家自然科学基金等国家级、省部级课题
研究成果在国际会议展示
恶性肿瘤脑转移严重影响患者的生存期和生活质量。肺癌脑转移约占全部脑转移的50%，15-20%的非小细胞肺癌患者会出现脑转移，随着诊断水平和治疗水平的提高，越来越多的脑转移病灶被发现。早年，脑转移治疗的瓶颈在于血脑屏障，血脑屏障由内皮细胞、连续的基底膜和由疏松连接的星形胶质细胞血管周足组成的断续膜组成，这种结构使得血脑屏障对物质有选择透过性。血脑屏障的功能在于维护脑内的稳态。脑脊液中药物浓度反映了脑实质的药物浓度。有研究显示脑脊液中的一代EGFR-TKI（Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor）药物浓度仅为血液中的7%。放疗序贯一代EGFR-TKI可以延长患者总生存时间，可能的原因为放疗可以影响血脑屏障的完整性，从而提高脑脊液中的药物浓度。对于存在基因突变的患者来说，靶向药物不断推陈出新，增加脑脊液中的药物浓度，提高了颅内有效率。三代EGFR-TKI奥希替尼对比一代TKI的III期研究中，奥希替尼组有6%的患者出现颅内进展，而一代TKI有15%的患者出现颅内进展,奥希替尼组显示出更好的颅内PFS（HR0.47， P=0.007）[1]。相比于一代的克唑替尼二代的ALK抑制剂阿来替尼对脑转移患者疗效卓著，注册研究中阿来替尼组有18例（12%）患者出现颅内进展，而克唑替尼组68例（45%）出现颅内进展（HR 0.16， P<0.001）[2]，而同为二代ALK抑制剂的色瑞替尼、布加替尼也具有很好的颅内控制率[3-4],在针对少见突变如MET14外显子跳跃突变，新药Tepotinib 及Capmatinib颅内疗效令人满意 [5-6]。更强的靶向药物使得放疗与TKI药物联合治疗的最优治疗模式也将被重新讨论。
长期以来，无法接受靶向治疗的脑转移患者治疗进展缓慢，随着免疫治疗在无驱动基因突变肺癌患者中表现出卓越的疗效，其在脑转移治疗领域也被寄予厚望。
随着脑转移形成机制的研究的不断深入，有研究发现星形细胞在脑转移形成中具有双重作用：星形细胞能够激活FasL介导的细胞凋亡直接杀死肿瘤细胞，同时小鼠模型中也发现星形细胞具有促进脑转移的作用，并导致肿瘤化疗抵抗。肺癌形成脑转移后可获得神经元细胞的部分特征从而更易在脑中定植。另外，脑转移灶可分泌细胞因子，影响巨噬细胞/小胶质细胞的分化，限制T细胞活化、T细胞耗竭等形成抑制性的免疫微环境（图1）[7]。
图1 脑实质中肿瘤细胞与星形细胞，小胶质细胞和巨噬细胞
对特定器官的免疫状态了解不足是免疫治疗时代面临的挑战。二代测序的出现使我们了解原发肿瘤和颅内扩散形成转移灶的基因变化，并使我们更好的预测药物的疗效。有研究对86个原发病灶及脑转移进行全外显子测序后发现53%的脑转移病灶存在至少一种原发灶中没有的突变，而这其中51%的突变对CDK4/6抑制剂敏感，43%对PI3K-AKT-mTOR抑制剂敏感，33%对HER-2或EGFR抑制剂敏感，7例患者存在多个脑转移病灶，对其标本进行检测后发现脑转移灶中都存在同样的突变[8]。另一项含有61例非小细胞肺癌患者的原发灶与脑转移配对标本的研究也发现在脑转移灶中，常见的继发突变为CDK通路和PI3K通路的激活[9]。这两项研究说明脑转移瘤既携带了原发灶的基因特点，也存在获得性突变以适应颅内环境。
免疫治疗在治疗非小细胞肺癌患者中的过程中不断带给我们惊喜，那么，对存在脑转移的患者能否有很好的疗效呢？前期的研究发现PD-L1表达与CD8+T淋巴细胞浸润是影响免疫治疗疗效的主要因素，233例脑转移标本及111个原发灶标本，其中肺癌脑转移标本81例，转移灶的PD-L1表达和CD8+T细胞的表达与原发灶有显著的相关性。恶性黑色素瘤的淋巴细胞浸润最多，其次为非小细胞肺癌[10]，但是相比原发病灶，脑转移灶的免疫抑制状态更加明显。最新研究报道中山大学肿瘤中心对43对脑转移与肺原发灶配对的标本进行RNA测序，发现脑转移灶中的浸润淋巴细胞数量低于肺原发灶，同时活化的CD8+T细胞比例低，巨噬细胞比例高，同时免疫相关印迹也提示免疫抑制状态 [11],全面了解脑转移瘤抑制性的微环境将有助于指导免疫治疗。
早在1990年静脉注射高剂量白介素-2治疗转移性黑色素瘤的临床实验中，观察到颅内病灶的缩小。近期在OAK研究针对脑转移亚组的事后分析中也发现，脑转移的患者接受阿特利珠单抗治疗对比多西他赛单药无进展生存时间（Progression-free survival，PFS）更长[12]；脑转移患者接受阿特利珠单抗治疗的3度以上神经系统治疗相关毒性较无脑转移患者增加，但仍低于多西他赛组。Keynote189 也显示帕博利珠单抗联合培美曲塞联合铂类化疗可显著提高脑转移的非鳞非小细胞肺癌的总生存（Overall survival，OS）[13]。Checkmate9LA中期分析的结果显示纳武单抗联合伊匹木单抗联合2周期化疗可延长全组非小细胞肺癌患者的PFS，并且可显著降低脑转移亚组的疾病进展风险HR0.38（95%CI 0.24-0.60）[14]。对于经治的脑转移患者，PD-L1抑制剂显示了良好的疗效和耐受性。免疫与化疗联合、双免联合化疗一线治疗可使脑转移患者获益。然而前瞻性研究中仅入组稳定、无症状的脑转移患者，无法涵盖全部脑转移患者的治疗情况；另一方面，III期随机对照研究关注患者全身反应的情况，尚很少针对颅内病灶的疗效进行评价，指导临床实践存在一定的局限性。
近期针对脑转移的小样本的研究中发现颅内病灶与颅外病灶的客观缓解率（overall response rate， ORR）一致。Goldberg等报道了42例非小细胞肺癌无症状脑转移的患者，接受帕博利珠单药治疗，对于PD-L1表达不低于1%的患者，颅内有效率高达29.7%。全身与脑转移灶的有效率一致[15]。由此可见，免疫治疗为部分非小细胞肺癌脑转移患者带来了希望。然而，我们不能忽视即使PD-L1表达不低于1%的患者仍有近70%从免疫单药治疗中获益甚微，甚至原发性耐药，我们仍需不断探索新的治疗模式。
放疗是脑转移患者治疗的基石。既往有研究认为放疗可以诱导细胞免疫原性死亡，释放肿瘤相关抗原，促进抗原提呈和T细胞浸润；放疗与ICI结合具有协同作用。另外，近期对肝转移的研究发现在小鼠肝转移模型中放疗可改善肝转移瘤的免疫抑制的微环境。早在2018年JTO发表了脑转移患者同时接受了免疫治疗与放疗的安全数据,该研究回顾了163例非小细胞肺癌脑转移患者，50例接受免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor, ICI），113例未接受ICI，94例接受SRS，28例接受部分脑放疗，101例接受了全脑放疗，50%的患者接受了再程放疗。无论是否接受ICI治疗，3度以上的毒性发生率无差别（8%vs.9%）, 接受免疫治疗的患者全脑放疗的毒性未明显增加（P=0.71），初步证明了脑放疗联合免疫治疗的安全性[16]。2020年发表了一个小样本回顾性分析33例脑转移患者接受立体定向放疗，44例患者接受立体定向放疗联合ICI，联合治疗组显著提高了患者的2年局控率（97%vs 86%， P=0.046）[17]但这都是单中心的回顾性分析，我们期待更多仍需更多前瞻性研究的数据来支持这一结论。
另一项纳入16项研究的meta分析对比SRS+ICI与SRS治疗脑转移的脑坏死的发生率[18]，其中14项研究来自黑色素瘤，2项来自非小细胞肺癌。2项非小细胞肺癌的研究中SRS组的放射性脑坏死的发生率为2.9-3.4%，而SRS+ICI组发生率为0-2.9%。然而，同时纳入分析的黑色素瘤的研究结果显示SRS +ICI增加了放射性脑坏死（6.5% vs. 16.5%，P=0.065）。病理是鉴别放射性脑坏死与肿瘤进展的金标准，然而临床中常常需要影像学诊断，LANCET ONCOLOGY发表文章RANO脑转移协作组推荐SRS后发现可疑病灶的4-6周随访，并且在接受免疫治疗时每3个月随访一次。规律的随访，准确评价毒性和疗效，能够更好的指导临床实践。
放疗联合免疫治疗针对脑转移的研究尚处于起步阶段。然而，在寡转移患者中的研究结果证实了放疗与免疫检查的抑制剂联合的协同作用。今年5月Lancet子刊发表了Pembro-RT和MDACC研究的联合分析，148例转移性非小细胞肺癌患者，76例接受帕博利珠单抗单药治疗，72例接受帕博利珠单抗联合放疗，最常见的放疗部位为：肺转移灶，胸内淋巴结，肺原发灶。随访33个月，帕博利珠单抗组中位PFS为4.4个月，帕博利珠单抗联合放疗组为9.0个月（P=0.045）；同样帕博利珠单抗联合放疗也可显著延长患者总生存（中位OS分别为8.7个月和19.2个月，P=0.0004）[19]。这个结果令人鼓舞，我们期待3期研究来验证这一结果。同时也期待脑转移患者中放疗联合免疫检查点抑制剂的前瞻性研究。
免疫治疗为肺癌脑转移患者带来了新的希望，我们可以设计实施I/II期研究寻找最优的剂量和治疗模式，为前瞻性III期研究证实脑转移患者免疫治疗联合放疗疗效和安全性提供依据。
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