小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）约占肺癌总数的10%-15%，是一种高度侵袭性的神经内分泌肿瘤，恶性程度高，早期易复发转移[1]。SCLC的一线治疗仍以含铂两药化疗为主，初期应答率较高，但初始治疗不久易发生疾病复发，2年生存率＜5%[2]。回顾近30年SCLC的治疗进展举步维艰，传统治疗手段已到达瓶颈，迫切需要新的治疗方案。
2011年《Nature》发表的《Cancer immunotherapy comes of age》开启了肿瘤免疫治疗的燎原之势，免疫治疗遍地开花，百花齐放，特别是免疫检查点抑制剂，在多瘤种的治疗都显示出了突出的疗效[3]。目前已经上市的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）包括PD-1、PD-L1抑制剂，CTLA-4抑制剂。PD-1为CD28家族中重要的免疫抑制分子，主要在活化的T细胞、B细胞和单核细胞中表达，其配体为PD-L1、PD-L2。肿瘤细胞高表达PD-L1。PD-1与PD-L1结合后，可负性调节T细胞免疫效应，使肿瘤细胞发生免疫逃逸，起到免疫抑制的作用[4]。CTLA-4抑制剂是临床最早开展研究的ICI，其能与CTLA-4蛋白结合，阻断CTLA-4介导的免疫抑制作用，激活CTL参与抗肿瘤免疫应答[5]。SCLC与吸烟状态密切相关，有研究显示[6]，吸烟能使体细胞发生突变，同时SCLC具有高肿瘤突变负荷（tumor mutational burden，TMB），多项研究表明[7]肿瘤突变负荷高与免疫检查点抑制剂疗效好相关。结合SCLC的特点，考虑免疫检查点抑制剂可能在SCLC的治疗存在可行性。
大连市友谊医院老年肿瘤科
主治医师、博士在读
毕业于大连医科大学七年制临床医学
大连肿瘤学会委员
发表多篇核心及国家级论文
主持市局级课题一项
研究方向为肺癌、乳腺癌等化疗，分子靶向治疗
《辽宁省百千万层次人才》万层次人才
一、 免疫检查点抑制剂在SCLC的一线治疗
首个针对SCLC的免疫检查点抑制剂是完全针对CTLA-4蛋白的人源化单克隆抗体-伊匹单抗（Ipilimumab）。CA184-041研究[8]是应用Ipilimumab联合紫杉醇/卡铂方案作为一线或维持治疗广泛期SCLC（ES-SCLC）的Ⅱ期临床研究，此研究将130例广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）随机分为Ipilimumab同步化疗组、Ipilimumab阶段性治疗组和对照组，仅ipilimumab阶段治疗组免疫相关无进展生存期（immune-related progression-free survival, irPFS）得到改善（HR=0.64; P=0.03），中位无进展生存期（mPFS）及总生存期（OS）均未见改善。随后其Ⅲ期临床研究（NCT01450761）[9]提示Ipilimumab联合卡铂-依托泊苷并未导致总生存的显著改善（HR=0.94; P=0.377）。这可能与相关肿瘤抗原表达不足、给药顺序及联合化疗药物选择的不同、ipilimumab联合化疗并没有引起肿瘤微环境中的T细胞的活化，以及化疗限制了T细胞的活化与增殖，没有激起有效的抗肿瘤免疫；且Ⅱ期研究中irPFS的提高未被证实可以转化为OS的改善。
尽管Ipilimumab治疗小细胞肺癌的结果不尽人意，但陆续PD-1/PD-L1的出现为SCLC的治疗提供了新的希望。IMpower133[10]是一项全球、双盲、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评估Atezolizumab联合卡铂和依托泊苷一线治疗ES-SCLC的有效性及安全性。结果提示，Atezolizumab联合化疗组较单纯化疗组OS延长2个月（P=0.007）；免疫联合化疗组与单纯化疗组mPFS分别5.2个月和4.3个月（P=0.02）。PD-L1的表达与免疫治疗生存获益无相关性。IMpower 133研究是唯一满足PFS、OS双终点获益的一线ES-SCLC免疫联合化疗方案，也是30年来广泛期SCLC一线治疗首次获得OS获益的Ⅲ期临床研究。2020年ESMO探索性分析显示，无论患者及疾病特征如何，广泛期小细胞肺癌患者均能从Atezolizumab联合化疗中获益。基于此临床试验，2019年先后被美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南、美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准作为ES-SCLC患者的一线治疗选择。
CASPIAN[11]是一项探讨Durvalumab+/- Tremelimumab 联合铂-依托泊苷在ES-SCLC患者一线治疗疗效的Ⅲ期临床研究。Durvalumab联合化疗组较单纯化疗组有明显获益，mOS分别为12.9个月和10.5个月（HR=0.75；P=0.0032），12个月生存率分别52.8%和39.3%。24个月生存率分别为14.4%和11.5%。各组mPFS无统计学差异。在安全性方面，两组的不良反应和既往报道的基本一致。在所有治疗组中，PFS≥12个月的亚组患者均较PFS＜12个月的患者有更好的ORR和OS，其中获益亚组的2年OS率＞75%。结合Impower133和CASPIAN研究，其设计和入组条件基本相似，CASPIAN进一步验证了IMpower 133研究的疗效，但IMpower 133和CASPIAN研究的免疫相关不良反应的发生率分别为39.9%和20%，可能与Impower133研究患者存在安慰剂效应有关。2020.v2 NCCN SCLC指南将Durvalumab联合卡铂或顺铂/依托泊苷列入一线治疗推荐。
PD-L1抑制剂在ES-SCLC的一线治疗中初见疗效，PD-1抑制剂在SCLC中的探索中也从未停止。KEYNOTE 604[12]是一项帕博丽珠单抗（Pembrolizumab）联合EP方案对比安慰剂联合EP方案在ES-SCLC一线治疗的随机、双盲的Ⅲ期临床研究，其mPFS分别为4.5个月和4.3个月（P=0.0023，优效性阈值单侧P=0.0048）；但PFS的获益并未转化成OS获益，两组mOS分别为10.8个月和9.7个月（P=0.0164，优效性阈值单侧P=0.0124）。2020 ASCO公布的另一项探讨纳武利尤单抗（Nivolumab）联合化疗一线治疗ES-SCLC的Ⅱ期临床研究，主要终点纳武利尤联合化疗组对比单纯化疗组mPFS分别为5.5个月和4.7个月（P=0.047），两组mOS组分别为11.3个月和9.3个月（P=0.14），虽然PFS获得改善，但OS无显著获益，总生存仍未达到1年。PD-L1抑制剂（Atezolizumab/Durvalumab）联合化疗均实现OS显著获益，但PD-1抑制剂联合化疗预期OS并未达到。主要考虑PD-L1抑制剂可同时作用于肿瘤细胞及免疫细胞，抗肿瘤免疫应答更强烈；同时树突状细胞表面的B7.1分子与自身的PD-L1结合，因而难以结合CD28启动免疫激活，PD-L1抑制剂可以解除树突状细胞（DCs）的自我抑制，进一步强化肿瘤的免疫应答[13]。
二、 免疫检查点抑制剂在SCLC的维持治疗
NCT02359019[14]是评价帕博丽珠单抗（Pembrolizumab）在ES-SCLC维持治疗疗效的Ⅱ期临床研究，45例患者入选，接受最多2年Pembrolizumab的维持治疗，其mPFS为1.4个月，1年PFS率为13%；mOS为9.6个月，1年OS率为37%，与既往SCLC维持治疗疗效无差异。此试验对30例患者进行了PD-L1检测，仅3例（10%）的患者肿瘤PD-L1阳性，这些患者的PFS分别为10、11、13个月，20例患者进行了基质界面的检测，其中8例为PD-L1阳性（基质界面），其mPFS和mOS分别为6.5个月和12.8个月，12例PD-L1阴性（基质界面）的mPFS和mOS分别为1.3个月和7.6个月，但由于此研究为单臂临床研究，且病例数较少，无统计学意义，故PD-L1检测结果并不能作为疗效的预测因子，需要更大样本量的研究。
Checkmate 451[15]是一项探索Nivolumab联合Ipilimumab与Nivolumab单药用于ES-SCLC化疗后维持治疗的Ⅲ期临床研究，与安慰剂比较，Nivolumab联合Ipilimumab及Nivolumab单药维持，均未见OS获益。但对比安慰剂，两组PFS略有获益。提示免疫联合治疗可能延缓疾病进展，但未转化为OS获益。亚组分析中，在TMB≥13mut/Mb组，Nivolumab联合Ipilimumab及Nivolumab单药维持较安慰剂组OS均有获益（HR=0.61和0.67）；CPS＜1%组，较安慰剂组，两组OS均有获益（HR=0.65和0.67），CPS≥1%组，各组生存无获益（HR=0.95和0.84）。
三、 免疫检查点抑制剂在SCLC的二线及后线治疗
Checkmate 032[16]是一项评价晚期小细胞肺癌及其他晚期实体瘤三线及三线后应用Nivolumab联合Ipilimumab和Nivolumab单药疗效和安全性的Ⅰ/Ⅱ期临床研究，其中147例患者接受Nivolumab，96例患者接受Nivolumab联合Ipilimumab，客观有效率（ORR）为主要终点，两组ORR分别为11.6%和21.9%（P=0.003），两组mOS分别为5.7个月和4.7个月，2年OS率分别为17.9%和16.9%。双免联合治疗的3、4级不良反应达37.5%，Nivolumab单药组12.9%。虽双免联合治疗在此研究中ORR达到获益，但其不良反应值得进一步关注。Nivolumab+/-Ipilimumab虽获FDA批准三线及以上治疗ES-SCLC，但数据并未显示患者的总生存延长。
Checkmate 331[17]是研究Nivolumab对比化疗在复发SCLC的二线治疗的选择。Nivolumab和化疗组mOS分别为7.5个月和8.4个月（P=0.11），mPFS分别为1.4个月和3.8个月（HR=1.41），ORR分别为13.7%和16.5%（odds ratio=0.8）。Nivolumab小细胞肺癌二线研究折戟，较化疗并无生存获益。但在中国亚组探索性分析显示，Nivolumab组患者mOS较化疗组延长，分别为11.5个月和7个月，ORR分别为20.6%和4.7%。虽总人群Nivolumab并无获益，但中国亚组提示疗效获益，亚组分析无新发毒性，但免疫相关的3、4级不良反应，总人群发生率为14%，中国人群为23%。需要更大样本量的中国人群的研究，进一步验证免疫治疗在中国人群中的疗效及安全性。
2019年美国癌症研究协会（AACR）公布的Ⅰb期KEYNOTE 028和Ⅱ期的KEYNOTE 158研究的汇集分析中[18]，Pembrolizumab在晚期SCLC二线及二线后的治疗中显示出了获益。在83例患者中，KEYNOTE 028入选19例和KEYNOTE 158入选64例患者，主要终点ORR为19.3%，其中2例患者达完全缓解（complete response，CR），14例患者达部分缓解（partial response，PR）（其中13例患者PD-L1阳性），12和18个月患者的缓解持续率分别为67.7%和60.9%，3级及以上不良反应发生率为9.6%。2019年6月17日，Pembrolizumab获批二线及二线以上晚期SCLC。
四、 免疫检查点抑制剂用于SCLC优势人群的选择
结合目前免疫检查点抑制剂的临床研究，为进一步扩大临床
获益，就需要筛选优势人群。既往NSCLC主要的生物预测指标为PD-L1和TMB等，对筛选有效人群具有重大意义。
1、 PD-L1表达与疗效关系
有研究显示，SCLC中PD-L1表达并不高，约10-40%。PD-L1的表达在各临床研究中相似，但与疗效的关系各异，可能与PD-L1的检测方法和评价标准不同有关（如表1）。
表1.各临床研究中PD-L1表达与疗效关系
2、 肿瘤突变负荷（TMB）水平与疗效关系
肿瘤突变负荷（TMB）被定义为每百万碱基中被检测出的，体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。既往多项研究显示，TMB与多种肿瘤免疫检查点抑制剂的疗效相关，但其检测和定义、评价较复杂。Checkmate 032研究对TMB与疗效的关系进行了详细的评价，提示在高TMB组中，无论ORR、OS及PFS均明显获益，其中Nivolumab联合Ipilimumab组更为明显（如表2）[19]。
IMpower 133研究亦对TMB与疗效进行了比较，其测量TMB的取材和评价标准与Checkmate 032研究不同，但仍显示出高TMB提示PFS和OS都略有获益（如表3）[10]。
表2.Checkmate032研究中TMB与疗效关系
表3.IMpower133研究中TMB与疗效关系
由于TMB的检测和定义cutoff值较复杂，最新研究显示DNA损伤反应和修复路径（DDR）的改变可能替代TMB作为小细胞肺癌的标志物，可以看到DDR通路的改变，包括双链断裂（DSB）和单联断裂（SSB）在小细胞肺癌中和高TMB相关[20]。进一步可探索DDR与免疫检查点抑制剂疗效相关性的研究。
五、 总结
SCLC免疫治疗的时代已经到来，目前免疫治疗已经在SCLC的一线、二线、二线后及维持治疗崭露头角，需要更大样本的临床研究参与到其中，同时在SCLC免疫联合治疗的探索，包括多种联合治疗方式（免疫+化疗，免疫+放疗，免疫+靶向，免疫+免疫）的临床研究以及免疫联合治疗时机的选择。其次，根据SCLC免疫微环境的特征，能否使SCLC患者达到长期的生存，以及筛选优势人群的更有效的生物标志物方面的研究，完善SCLC的分子分型等，值得我们更深入的探讨。SCLC免疫治疗开始新航程，未来可期。
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