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【2021EHA名家说】潘静教授解读供体来源CD7 CAR-T细胞治疗T-ALL患者安全有效

2021年05月31日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2021年6月09日~6月17日,第26届欧洲血液病协会(EHA)年会受新冠疫情的影响将以虚拟会议的模式召开。作为最重要的血液学会议之一,本次EHA年会共有1700余项研究的最新结果公布。高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院的潘静教授及其团队将在此次会议上作“供者来源CD7 CAR-T治疗急性T淋巴细胞白血病”的报告。【肿瘤资讯】在EHA会议之前有幸邀请潘静教授,针对该研究进行详细介绍,并展望了这一研究结果对未来T-ALL诊疗的影响。

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潘静
M.D./Ph.D.副主任医师   

高博医学(血液病)北京研究中心北京博仁医院儿童血液病专家,儿童免疫治疗组专家。

中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员,中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员,

中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员。

目前独立管理床位数 34 张的儿童血液病区。从事儿童血液科临床工作多年,积累了丰富的临床及科研经验。特别是儿童白血病 CAR-T 细胞免疫治疗方面进行了探索性研究。致力于 CAR-T 的分层治疗,优化 CAR-T 治疗过程中的并发症处理,建立 CAR-T 治疗后的疗效监控体系。2015 年起开始从事 CAR-T 细胞临床试验,目前每年进行 CAR-T 治疗难治复发 B 系淋巴细胞白血病儿童 200 多例,疗效在国际处于先进水平。相关的 CD19 CAR-T 临床研究、CD22 CAR-T 临床研究、CD19-22 序贯 CAR-T 研究等,较早发表在国际血液病权威杂志期刊 blood 和Leukemia,CD22 CAR-T 临床研究、CD19-22 序贯 CAR-T 研究两项研究被《ESI》高被引论文收录。

2020年开始从事T-ALL相关的CAR-T研究,并多次在国内外学术会议(美国临床肿瘤大会ASCO,美国血液年会 ASH、欧洲血液年会 EHA、日本血液年会 JSH)汇报团队免疫治疗的最新进展。

CAR-T细胞治疗现存挑战

潘静教授:CAR-T细胞治疗难治复发B细胞肿瘤患者初期疗效较好,但临床应用中仍存在有待解决的问题。对于靶向B细胞的CD19 CAR-T来说,一是CAR-T治疗相关风险的管控,即降低细胞因子风暴(CRS)、神经毒性等不良反应,这包括被动应用药物治疗CRS,如芦可替尼等CRS管控新药;也包括临床前期主动改造CAR-T细胞及应用联合治疗,如应用GM-CSF抑制剂或敲降CAR-T细胞中的GM-CSF表达,可提高CD19 CAR-T细胞治疗在淋巴瘤治疗中的安全性及有效性。二是如何使患者获得长期存活、降低复发风险,如对多靶点输注是否可降低复发率的研究等。

CAR-T细胞治疗T细胞肿瘤,目前有两大临床难点取得了新进展:一是临床前期的CAR-T细胞设计解决了治疗T细胞肿瘤时的自我杀伤问题;二是本研究团队弃用患者的T细胞,选用健康供者T细胞制备CAR-T细胞,CAR-T细胞输注后的第30天,客观缓解率(ORR)为95%,达到完全缓解(CR)且微小残留病灶(MRD)阴性率为85%。但目前髓系肿瘤及实体瘤中CAR-T相关应用较受限。

CD7 CAR-T细胞在T-ALL中疗效显著

潘静教授:CD7在T细胞发育成熟过程中稳定表达,而CD2、CD5等候选靶点在部分T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病中为部分/弱表达,因此本团队选用CD7抗原作为T-ALL患者治疗靶点。本团队的一期临床试验结果显示,供体来源CD7 CAR-T细胞输注后30天,20例T-ALL患者客观缓解率(ORR)可达95%。在对19名产生临床缓解的患者进行中位6.3个月(range,4~9.2)的随访后,7名CR的患者接受了造血干细胞移植的桥接治疗,其中6名患者保持无疾病生存(DFS)状态;其余11名未接受桥接治疗的CR患者中有9名患者仍处于DFS状态。从扩增水平上来看,所有留在CAR-T细胞扩增水平监测中的5名患者在输注后的6个月时仍能检测到CAR-T细胞的存在;直至末次评估,所有CAR转基因均可通过PCR检测到,提示患者可能获得长期的缓解。安全性方面,所有入组患者未发生剂量限制性毒性,且CRS、神经毒性、骨髓抑制、移植物抗宿主病(GVHD)等不良反应临床可控。

CAR-T细胞治疗T细胞肿瘤未来可期

潘静教授:CAR-T细胞治疗T细胞肿瘤,目前临床应用受限的主要因素有二。一方面是临床前期CAR-T设计中需避免CAR-T细胞间互相杀伤,目前可通过敲降CAR-T细胞表面CD7抗原的表达进行改进。但由于T细胞肿瘤患者复发时肿瘤细胞迅速增殖,难以获得足够质量与数量的正常T细胞,影响制备CAR-T细胞的疗效。本团队应用正常供体来源CD7 CAR-T细胞,或研究报道的通用型CD7 CAR-T细胞进行治疗,均可获得足够数量的较高质量CAR-T细胞,由于其在体内持续存在时间较短,使疾病复发风险增加,也是目前研究进展的瓶颈。

另外一方面是患者缓解后可能出现细胞免疫缺陷,继发病毒感染、第二肿瘤等长期安全性问题。本团队研究显示,正常人体内存在的少量CD7阴性的正常T细胞,在输入供体来源CD7 CAR-T细胞治疗后出现大量增殖,T细胞总数在治疗后约3个月可恢复至正常水平。本团队体外实验证实,大量增殖的CD7阴性T细胞可发挥抗病毒、细菌及真菌感染的作用;且本团队一期临床试验结果显示,未桥接HSCT患者的感染率较低,较少发生Ⅲ级以上感染事件;60%患者出现GVHD,均提示CD7阴性T细胞可能发挥CD7阳性正常T细胞功能。因此,供体来源CD7 CAR-T细胞可能使T-ALL患者获得安全有效的长期缓解。

责任编辑:Amiee
排版编辑:颖鸣