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【第五届35under35初赛作品】多发性骨髓瘤MRD状态评估与临床决策：机遇与挑战

2021年05月31日

作者：荚耘路

医院：浙江大学医学院附属第一医院

荚耘路

主治医师

擅长：多发性骨髓瘤，肺，乳腺，胃肠道肿瘤等个体化精准治疗
主攻方向：多发性骨髓瘤，乳腺癌的诊断和综合治疗。
医疗及科教成果：主持国家自然科学基金一项、浙江省自然科学基金一项，浙江省医学卫生科技计划一般项目一项，参与国家自然科学基金及浙江省自然科学基金四项。已在Blood cancer journal, Journal of hematology and oncology等国际知名杂志上发表SCI论文20余篇（其中作为第一作者及共同第一作者发表SCI论文8篇）。

多发性骨髓瘤（multiple myeloma, MM）是恶性浆细胞克隆性增殖所致的血液系统肿瘤。在中国，MM的发病率约为 1~3/10 万，尤其好发于 60 岁以上老年男性，目前仍无法治愈。近20年来，MM患者的预期寿命由于许多新药的出现而大大延长，无进展生存（PFS）和总生存（OS）均显著延长，治疗目标从延缓疾病进展变为诱导更深层次的治疗反应。然而，几乎所有MM患者最终仍会复发，微小残留病（minimal residual disease，MRD）的存在是疾病复发/进展的主要根源。MRD是指经治疗后获得完全缓解（CR）后体内残留少量血液肿瘤细胞的状态。近年来MRD的技术手段发展迅猛，且MRD被证实是重要的独立预后因素检测。多项临床试验及荟萃分析证实MRD阴性患者无进展生存（PFS）及总生存（OS）期均明显延长，MRD阴性已被列为多项新药临床试验的重要研究终点之一，并可能成为MM患者的动态危险分层和指导临床实践的重要工具。然而，目前关于MRD仍存在许多亟待解决的问题，如：技术的敏感性是否会影响MRD的可靠性？MRD与携带高危细胞遗传学异常（CA）的关系？MRD与治疗方案选择？

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图1 多发性骨髓瘤的肿瘤负荷和疗效评价

MRD阴性持续时间对生存的影响

2016年国际骨髓瘤工作组(International Myeloma Working Group，IMWG)在传统疗效评价标准的基础上引入了基于MRD的评价体系，定义了二代流式细胞术(next generation flow，NGF)MRD阴性、二代测序(next generation sequencing，NGS)MRD阴性及原有影像学阳性的MRD阴性状态，并在此基础上提出了“持续MRD阴性”的概念。

表1 基于不同检测方法的MRD疗效标准

图片11.png 实现MRD阴性对于治愈疾病具有重要的临床意义，在最新的2016年IMWG指南中，将MRD阴性持续1年以上列为长期生存、甚至治愈的指标。MRD状态作为具有明确预后价值的生物学标志，已经成为新药临床试验中PFS的替代终点。如表1所示，多项临床试验和荟萃分析证实MM患者无进展生存和总生存的获益与MRD状态显著相关。据Lahuerta JJ等学者报告，MRD阴性状态对于不同危险分层的MM患者PFS和OS的预后价值都超过了获得CR预后价值，研究结果建议将MRD阴性作为适合移植的MM患者以及老年体健MM患者临床试验的重要研究终点之一。此外，如何优化MRD评估中的检测方法、检测时间点的选择以及如何整合不同检测手段仍是当前临床试验中探索的目标。

表2 MRD影响MM患者无进展生存（PFS）和总生存（OS）

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MRD检测技术

目前，MRD检测技术发展迅猛，检测手段众多，正在经历从微观检测手段向整体检测手段的过渡。用于MM患者MRD检测包括以下几种方法：①检测细胞克隆水平的二代流式细胞术（NGF）、等位基因特异性寡核苷酸杂交PCR（ASO-PCR）及二代测序分析（NGS）；②检测细胞增殖活性的血清游离轻链检测、液相色谱电离串联质谱；③检测细胞侵袭性的影像学方法PET/CT(18F-FDG)或MRI等（表3）。IMWG推荐将影像学检测和骨髓评估（NGF, NGS）相结合，以全面评估MM的MRD状态。

表3 MRD检测技术比较

图片13.png Alejandro等研究者基于NGS（LymphoTrack®）和NGF（EuroFlow）两种方法评估了106名MM患者的MRD，并统计分析NGS和NGF技术检测效能的相关性。实验结果观察到两种技术具有良好的一致性（R2 = 0.905），这表明两种技术在评估MRD时表现相似（图2）。

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图2 NGS与NGF技术比较

MRD影响高危CA的MM患者预后

细胞遗传异常（Cytogenetic abnormalities, CA）在MM中具有十分重要的预后价值。在IMWG最新的国际分期系统(ISS)的分级系统中，t(4；14)，t(14；16)和del(17p13)在多个临床试验中被选评高危CA。研究发现MRD阴性可能克服或改善高危CA对患者预后的不良影响。与标准CA患者相比，高危CA患者尽管达到了相似的完全缓解率（CR），但预后较差。Goicoechea等采用NGF方法评估PETHEMA/GEM2012MENOS65试验招募的标准CA（n=300）vs 高危CA（n=200）的MM患者MRD，研究结果支持MRD阴性可作为高CA风险的MM患者的治疗终点，持续MRD导致标准和高CA风险患者的中位无进展生存期分别约为3年和2年（P<0.001）。在不能检测到MRD的患者中，36个月的PFS率高于90%，并且在标准CA和高危CA之间没有显著差异(分别为91%和97%)，基于OS的统计结果类似。持续检出MRD则会使标准CA和高危CA患者36个月的PFS率显著降低（分别为60%和37%）。与那些未检测到MRD的患者相比，两个患者亚组的OS也明显较差（36个月OS率分别为82%和52%）（图3）。因此，在高危患者获得MRD阴性是非常重要的，达到MRD阴性可以克服高危细胞遗传学因素带来的预后不良影响。

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图3 MRD影响高危CA和标准CA的MM患者预后

MRD如何指导治疗决策

MM整体治疗模式发生了巨大转变，新药联合方案、自体造血干细胞移植(ASCT)及免疫治疗的加入使疾病缓解程度不断加深。MRD是预测MM患者预后及指导治疗选择的强效指标，已逐渐成为一种主流趋势，但是尚未应用于临床实践，仍需要许多临床试验验证其价值。许多正在进行中的临床试验正在探索对标准治疗后MRD阳性的患者增加治疗强度或对持续MRD阴性的患者降低治疗强度是否可行（表 3)。综上所述，MM患者MRD的检测技术仍处于发展阶段，连续监测患者MRD，伴随新药研发和多药联合方案的出现不断调整治疗策略并修正治疗指南，将有助于改善MM患者预后。

表4 多发性骨髓瘤中MRD驱动的前瞻性RCT研究

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