头颈部肿瘤（Head and Neck carcinoma，HNC）是全球第七大常见恶性肿瘤,包括甲状腺癌、口腔癌、口咽癌、鼻咽癌、喉咽癌和下咽癌等。除甲状腺癌外（以乳头状癌为主），鳞状细胞癌占其病理类型的90%以上。据国际癌症研究中心发布的2020 GLOBOCAN数据，头颈部肿瘤全球新发病例约 87.8万，死亡人数约44.4万[1]，在我国头颈部肿瘤新发病例约13.4万，死亡病例约7.2万[2]。烟草和酒精是头颈部鳞癌（Head and Neck squamous-cell carcinoma, HNSCC）的主要致病因素，由于吸烟量的减少，全球范围内HNSCC的发病率出现缓慢下降的趋势[3-4]，但在美国和欧洲等地，HPV16型诱发的HPV相关口咽癌正在增加，这可能与口交暴露因素相关。在我国，HNSCC发病率呈逐渐上升趋势，这可能与我国鼻咽癌发病率升高相关。其中口腔口咽癌具有诊断分期晚、预后差、易局部及全身转移等临床特点，50%-60%的新诊断患者已处于局晚期或伴有远处转移，死亡率极高，严重威胁人类生命健康。
口腔癌指的是起源于口腔黏膜上皮的癌，包括包括唇、颊黏膜、前舌（界沟前2/3）、口底、硬腭、上下牙龈和磨牙后三角发生的肿瘤，口咽癌指的是起源于口咽黏膜上皮的癌，包括扁桃体区、舌根（界沟后1/3）、软腭和咽后壁发生的肿瘤。以手术、放疗和系统治疗为重要手段的综合治疗被公认为是晚期口腔口咽癌的最佳治疗策略。但该模式的治疗失败率高，患者生存质量不满意。近年来，晚期口腔口咽癌的治疗进展主要集中在免疫治疗、靶向治疗等新晋治疗模式的应用，以及对手术（保留器官的微创手术方法）的改进，以期更好的保留局部功能，提高治疗效果和减轻治疗副作用。本文将对晚期口腔口咽癌的治疗策略进展进行综述。
重庆市医师学会耳鼻咽喉头颈外科学青委会 副主任委员
重庆市医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会咽喉学组 副组长
重庆医师协会甲状腺外科专委会 委员
重庆中西医结合协会甲状腺疾病专委会 委员
重庆市直属机关青联会 委员
重庆中青年名医称号获得者
人民日报健康客户端首批入驻专家
传统治疗策略更新
一、突破性TNM分期，口咽癌独占一席
临床上常规使用TNM分期系统对口腔口咽癌进行疾病分期并确定治疗方案，晚期口腔口咽癌（Ⅲ期和Ⅳ期）出现局部肿瘤体积较大（直径≥4cm）、侵犯周围结构（包括淋巴结转移）、出现远处转移以及治疗后出现复发等情况。2017年第4版WHO头颈肿瘤分类和2017年第8版美国癌症联合委员会（Americian Joint Committee on Cancer，AJCC）TNM分期对口腔口咽癌进行疾病分期并确定治疗方案，与之前版本最大的改动是将口咽癌从口腔及口咽癌中独立出来成为一个肿瘤类型（见图1和图2），并依据肿瘤是否与人乳头状瘤病毒（Human papilloma virus，HPV）相关，将口咽癌分为HPV相关性鳞状细胞癌和非HPV相关性鳞状细胞癌，并于2018年1月1日正式启用。指南推荐使用p16作为HPV阳性口咽癌的替代标志物， HPV状态的评估方法包括原位杂交（In situ hybridization，ISH）或聚合酶链反应技术（Polymerase Chain Reaction，PCR）确定HPV DNA或病毒载量，或者利用免疫组化技术（Immunohistochemistry，IHC）检测p16表达。另外，在T分期方面，口腔癌T分期除需测量肿瘤最大径外，还需要测量肿瘤侵袭深度（depth of invasion，DOI）。在N分期方面，口腔癌和非HPV相关性鳞状细胞癌还需考量转移淋巴结是否有肿瘤的淋巴结外扩展（extranodal extension，ENE）。
在预后方面，晚期口腔癌的预后较差，其五年总生存率＜50%，主要原因是出现局部复发和远处转移[7]，大多数的复发出现在治疗后2年内，复发率超过50%，约20-30%的患者会出现远处转移。晚期口咽癌预后相对稍好，尤其是HPV阳性口咽癌患者的预后优于HPV阴性口咽癌患者，通常HPV相关性（p16阳性）口咽癌患者比较年轻，身体健康状况普遍较好，白种人居多，吸烟量也较少；而HPV阴性口咽癌患者通常年龄较大，合并症多，同时存在长期吸烟和饮酒的陋习。研究表明HPV相关性口咽癌患者8年总生存率明显高于HPV阴性口咽癌患者（70.9%vs.30.2%）[8]。
二、修复手术技术 “精准”度更上一层楼
大部分口腔肿瘤位置容易暴露，首选实施根治性手术治疗。但由于颌面部组织让性差，病灶扩大切除后形成复杂的软组织和（或）硬组织缺损，从而造成口腔颌面组织器官功能障碍。因此，局部晚期口腔癌一般都会在肿瘤切除同期或延期进行组织缺损修复重建手术。随着各种游离皮瓣技术的日渐成熟和电子科技的迅猛发展，颌面外科和显微外科医生已不满足于各种常规游离皮瓣的修复手段（包括前臂游离皮瓣，股前外侧游离皮瓣、腓骨肌皮瓣等），而是把目光聚焦在数字化外科技术辅助和机器人外科辅助上。颌面外科相关的数字化外科技术主要包括颌面部影像学的三维重建、计算机辅助设计与制造（3D打印）辅助上下颌骨重建、快速成型及外科实时导航技术等新兴科学辅助技术，帮助外科医生快速、准确地评估肿瘤侵犯范围、周围的重要解剖结构、修复皮瓣穿支位置等信息，并协助在术中准确指导肿瘤切除、皮瓣制取和精准修复功能和外形等操作，确保口腔癌切除与修复重建手术达到预期效果，降低手术误差［9］。
近几年随着经口微创手术技术的进步和达芬奇机器人外科技术（transoral robotic surgery，TORS）的发展，对传统口咽癌的放化疗治疗模式提出了挑战。有研究表明单纯接受放化疗的局部晚期口咽癌患者（Ⅲ期）比接受手术再进行放化疗的患者生存期更短[10]。经口入路机器人手术完美解决了口咽部组织隐蔽，手术视野差的问题，现已成为口咽癌标准治疗术式之一。2009年美国食品药品监督管理局（food and drug administration，FDA）正式批准TORS应用于口咽癌的手术切除。TORS治疗局部控制率高，可以使局部晚期口咽癌患者同时获得较好的术后功能保留和更长的生存期安全性好。一项将单纯TORS组，TORS+RT组（TORS+化疗组）和TORS+CRT组（TORS+化放疗组）进行纵向比较的研究显示，纳入的74例均接受TORS治疗，术后有效率为86%，短期有效率为88%，长期有效率为86%。单纯TORS组术后吞咽困难在短期内明显改善，而TORS+CRT组患者远期预后较差，术后1年以上仍有吞咽困难[11]。
三、放化疗是否遭遇滑铁卢
对于晚期口腔癌，无论能否实施手术治疗，辅助放疗或放化疗都是必要的治疗方式。对于诱导化疗后应答欠佳但评估后仍可切除的肿瘤，考虑手术治疗；对于原发部位或淋巴结在根治性放化疗后出现持续性或复发性病灶，评估后也可考虑进行挽救性手术。一项非常著名的头颈癌化疗荟萃分析（Meta-analysis of Chemotherapy in Head and Neck Cancer，MACH-NC）研究显示，在2009年纳入了17,346例可切除或不可切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者，在2016年纳入19,248例患者，到2021年刚刚更新为19,805例患者（共纳入107项临床研究，其中16项新研究和11项更新研究）。其主要关注问题是局部区域治疗（loco-regional treatment，LRT）与LRT联合化疗的比较，次要关注问题是诱导化疗联合放疗与放疗联合同期化疗（交替化疗）的比较。结果显示与局部区域治疗相比，联合使用化疗和放疗使5年死亡率降低6.5%，总生存期（Overall survival，OS）与化疗时机选择的交互作用非常显著（p<0.0001）：仅同期化疗出现生存获益，而诱导化疗与辅助化疗对OS无明显改善。放疗联合化疗对改善OS具有一定优势[12-14]。在HNSCC化疗方案中地位最高的药物非顺铂莫属。放疗同期给予大剂量顺铂仍被作为根治性放化疗的标准方案，研究表明大剂量顺铂的确能使身体状态良好的患者得到明确的生存获益，但随着化疗剂量的增加，其长期或短期的毒副作用导致其无法应用在身体状态较差或有重要器官合并症的患者身上（每周期100 mg/m2，每21天静脉给药1次，3个周期）[12,15]。虽然改用小剂量顺铂可以明显减少药物不良反应，但使其面临局部控制效果较差的局面，其生存结局无显著差异[16-17]。
HPV阳性口咽癌患者的化放疗剂量可否适度减低已成为热议话题。由于局部晚期HPV阳性口咽癌患者仍然具有高达80%的生存率，促使研究者更倾向于降低治疗强度的口咽癌治疗方案，以期减少治疗带来的功能损害和药物副作用。当然，根据目前所有的指南意见，并不推荐根据HPV状态改变口咽癌的治疗强度。现有的数据不足以支撑该观点，无法评估是否患者会出现治疗不足或生存获益降低。越来越多的研究结果出现，使降低治疗强度以提高患者生活质量这一观点逐步走向成熟。其中得不得提的代表性研究包括OPTIMA临床试验和E1308临床试验。2017年E1308临床试验发表在JCO[18]，这项Ⅱ期临床试验评估了对诱导化疗（induction chemotherapy，IC）出现完全临床应答（complete clinical response，cCR）的HPV相关口咽癌选择性地降低放射剂量的疗效。对Ⅲ-Ⅳ期HPV16或p16阳性口咽癌患者接受3程IC治疗（顺铂、紫杉醇和西妥昔单抗），原发部位达到cCR的患者接受调强放疗（intensity-modulated radiation therapy，IMRT）54Gy，并每周使用西妥昔单抗；原发部位或淋巴结未达到cCR的患者接受IMRT 69.3 Gy并每周使用西妥昔单抗。在中位随访35.4个月后，原发部位cCR接受54Gy放疗的患者2年无进展生存率（Progression-free survival，PFS）和OS分别为80%和94%,而对原发肿瘤T<T4，淋巴结N<N2c，吸烟史≤10包/年，接受小于54Gy放疗的患者2年PFS和OS分别为96%和96%。在治疗后12个月，放疗剂量≤54 Gy的患者吞咽固体物质困难（p=0.011）或营养不良显著减少（p=0.025）。随后在2019年OPTIMA临床试验结果公布[19]，其研究同样是主张基于IC疗效选择性降低放疗剂量，在不影响OS的前提下降低治疗副作用。同样作为一个Ⅱ期临床试验，将患者分为低危组（T≤T3，N≤N2b，吸烟史≤10包/年）和高危组（T=T4或N≥N2c或吸烟史>10包/年），进行3程IC治疗（卡铂+白蛋白紫杉醇）评估疗效。低危组且IC治疗后肿瘤消退≥50%接受50 Gy放疗（RT50）；低危组且肿瘤消退在30%-50%和高危组肿瘤消退≥50%接受45 Gy同期放化疗（CRT45）；剩余患者接受标准75 Gy同期放化疗（CRT75）。实验结果表明，在中位随访29个月后，低危组2年PFS和OS分别为95%和100%，高危组2年PFS和OS分别为94%和97%。非劣于历史对照组队列。RT50、CRT45、CRT75组Ⅲ级以上粘膜炎发生率分别为30%、63%、91%（P=0.004），胃造瘘分别为0%、31%和82%（p<0.0001）。因此，对于诱导化疗敏感的HPV阳性口咽癌患者，降低放化疗强度预后好，且毒副反应发生率低。就在2个月前（2021年3月20日），JCO再发布HN002临床试验结果[20]，将患者（p16阳性, T1-2N1-2bM0或者T3N0-N2bM0，吸烟史≤10包/年）分为IMRT组（IMRT 60 Gy，超过5周）和IMRT+CT组（IMRT 60 Gy，超过6周+每周顺铂），IMRT组和IMRT + CT组2年PFS为87.6%和90.5%（p=0.23），IMRT组和IMRT + CT组2年OS分别为97.3%和96.7%。IMRT组和IMRT + CT组发生Ⅲ-Ⅳ级急性不良事件分别为52.4%和79.6% （p<0.001）。综上，仔细筛选合适的低危HPV阳性口咽癌患者选择性降低治疗强度（尤其是IMRT强度），可能会获得不亚于标准治疗剂量的疗效，且有效减少治疗副作用。
四、西妥昔单抗独领风骚
2006年，放疗联合西妥昔单抗获批成为标准治疗方案，与单独RT相比，RT联合西妥昔单抗治疗可改善局控率和OS[21]。正当西妥昔单抗准备在晚期口腔口咽癌的治疗中“大展拳脚”之际，两项关于西妥昔单抗在联合放疗期间替代顺铂的Ⅲ期临床试验结果（RTOG 1016和De-ESCALaTE HPV）却不尽人意，均出现了OS缩短 [22-23]。笔者认为西妥昔单抗的角色更适合于联合铂类使用，而不是取代铂类。
随着临床研究的不断深入和发展，2008年西妥昔单抗基于EXTREME临床研究在全球获批复发/转移HNSCC的一线适应症[24]，全球已经超过45万的晚期头颈肿瘤患者接受了含有西妥昔单抗在内的治疗方案，有效延长OS的同时改善生活质量。目前EXTREME方案（西妥昔单抗+顺铂或卡铂+5FU）得到了很多国内外指南（包括NCCN, ESMO和CSCO等）的一致推荐，应用于复发转移HNSCC的一线治疗。如果说EXTREME化疗方案是证明了西妥昔单抗在西方人群中具有良好的疗效和安全性，那么CHANGE-2临床研究[25]在国内则具有里程碑式的意义。CHANGE-2研究是一项多中心、随机、开放标签、III期随机对照试验，其纳入人群主要是中国复发转移HNSCC患者，研究分组：患者随机接受西妥昔单抗+顺铂或卡铂+氟尿嘧啶（西妥昔单抗+PF）治疗，或者使用顺铂或卡铂+氟尿嘧啶（PF）治疗，最多6个周期。长期随访结果显示，在中国复发/转移HNSCC患者中，化疗联合西妥昔单抗可显著改善抗肿瘤活性，患者客观反应率（ORR）达到50%（对照组26.6%），同时PFS（5.5个月vs 4.2个月）以及OS（11.1个月vs 8.9个月）显著延长。值得一提的是，在CHANGE-2研究中大部分国人因顺铂耐受性较好而选择了顺铂治疗（超过95%），良好的ORR也充分说明了西妥昔单抗联合化疗可以更有效缩小肿瘤。
免疫治疗策略更新
一、 免疫治疗登上历史舞台
免疫治疗无疑是近几年肿瘤治疗最红火的研究方向，谈及肿瘤的免疫治疗，就不得不先了解什么是免疫表型了。免疫表型（Phentype，P）是包括遗传因素（Genotype，G），环境因素（Environment，E），遗传因素与环境因素互动（Genotype & Environment，GE）三个要素所最终呈现的结果。其公式可以总结为：
遗传因素（G）+环境因素（E）+遗传因素与环境因素互动（GE）=免疫表型（P）
肿瘤的免疫治疗所产生的效应强度和时机是由包括肿瘤细胞本身、宿主和微环境所共同决定的。在恰当的免疫表型中，才适合去探究和评估肿瘤免疫治疗，这也是我们所倡导的肿瘤精准免疫治疗的发展方向。如仅仅按照基因突变和基因重排状态来决定免疫治疗的方案，而忽略了肿瘤免疫微环境的异质性和遗传因素与免疫微环境相互作用这些重要因素，那肿瘤的精准免疫治疗就变成了“纸上谈兵”。所以对于肿瘤免疫治疗的精准之路，可以说比肿瘤靶向治疗更为复杂和多元化。
头颈部鳞癌是异质性很高的肿瘤，所以针对HNSCC的免疫治疗颇具挑战。传统对肿瘤的分型可分为“冷肿瘤”和“热肿瘤”两大类，这种分型方法仍不够准确，近年来专家从免疫应答的角度，重新划分为免疫炎症型（Immune-inflamed tumor）、免疫豁免型（Immune-excluded tumor）和免疫沙漠型（Immune-desert tumor）三类[26]。①免疫炎症型对应旧分类的“热肿瘤”，指肿瘤细胞内部、基质、周围环境均还有大量的免疫细胞浸润，其中还有B 细胞活化、T细胞耗竭、骨髓来源的抑制性细胞、肿瘤相关成纤维细胞等等。肿瘤细胞此时处于激活或半激活状态，免疫检查点抑制剂容易发挥抗肿瘤效应。②免疫沙漠型对应旧分类的“冷肿瘤”，也就是说在肿瘤细胞内核和外围基质都缺乏T细胞的浸润。缺乏T细胞的触发或激活，导致免疫耐受或免疫忽略。免疫检查点抑制剂对该表型没有作用。③免疫豁免型是新出现的一个概念，是指肿瘤细胞周围有大量免疫细胞存在，但是免疫细胞不能渗透到肿瘤细胞内核，多数被限制在肿瘤细胞的外围基质。这可能是缺乏某些重要的趋化因子导致，或是存在特异性的血管因子、屏障或细胞基质依赖抑制因素等。免疫检查点抑制剂很难在这个表型发挥抗肿瘤效应。如何改善T细胞的迁徙和诱导产生更多肿瘤特异性T细胞，是免疫沙漠型和免疫豁免型急需攻克的难关。
二、 PD-1/PD-L1抗体大放异彩
手术、放疗、联合治疗失败后的复发转移性口腔口咽癌患者；无法接受挽救性手术的患者，预后均很差，其生存期在无外界干预下仅为6-9个月。由于组织耐受性和根治性放疗的终身剂量限制，全身治疗成为复发转移口腔口咽癌的标准治疗方案。此时调节免疫系统的程序性受体1（PD-1）免疫检查点抑制剂的研发成功犹如一个救命稻草，改善了晚期口腔口咽癌患者的OS。2016年美国FDA批准了帕博利珠单抗和纳武利尤单抗这两种抗PD-1抗体药物的使用。
帕博利珠单抗的获批源于Ⅰ期KEYNOTE-012研究，该项研究表明帕博利珠单抗在治疗复发/转移HNSCC方面具有持久的客观缓解率16%，其缓解持续时间≥6个月[27-29]。Ⅱ期KEYNOTE-055研究的受试人群为既往接受过大量治疗，在铂类和西妥昔单抗治疗后6个月内发生疾病进展的患者，帕博利珠单抗同样表现出良好的疗效和持久缓解率，以及可接受范围内的不良事件发生率[30]。接着在2019年，Ⅲ期KEYNOTE-040研究发布，KEYNOTE-040比较帕博利珠单抗和研究者选择的治疗方案（多西他赛、氨甲蝶呤或西妥昔单抗）治疗含铂化疗期间或之后进展的复发转移HNSCC的疗效和安全性。结果显示只接受帕博利珠单抗治疗的患者比接受标准化疗的患者具有更高的缓解率，缓解时间可以平均持续18.4个月（标准化疗组为5个月）[31]。
纳武利尤单抗的获批源于Ⅲ期试CheckMate 141研究，该研究将既往接受过铂类治疗的患者以2∶1比例随机分组，分别接受纳武利尤单抗治疗或研究者选择的治疗方案。结果表明纳武利尤单抗改善了OS（7.5个月vs. 5.1个月，p=0.01）、缓解率（13.3%vs.5.8%）和6个月DFS（19.7%vs.9.9%），同时降低了重度不良事件的发生率（13.1%vs.35.1%）[32]。跟踪随访在2年以上，纳武利尤单抗治疗的生存获益和低毒性作用维持良好[33]。
KEYNOTE-012研究和KEYNOTE-055研究表明肿瘤和肿瘤浸润性免疫细胞上均有PD-L1表达， 可能作为帕博利珠单抗治疗临床获益的预测指标。KEYNOTE-040研究和CheckMate 141研究表明单独肿瘤细胞上的PD-L1表达可预测抗PD-1抗体治疗的较大临床获益和生存期的改善。有趣的是，在KEYNOTE-040研究里，较高的PD-L1表达水平（＞50%）与生存期改善相关；而在CheckMate 141研究里，较高的表达水平与生存期改善并不相关。这也说明了肿瘤免疫治疗的机制非常复杂。我们不能单纯根据有无PD-L1表达作为治疗的依据。
值得祝贺的是，前不久帕博利珠单抗在我国正式获批一线治疗复发转移性HNSCC。这要归功于KEYNOTE-048研究的结果, KEYNOTE-048研究也因此成为2019年头颈部肿瘤最受关注的研究之一[34-35]。KEYNOTE-048研究中，既往未接受过治疗的882例复发性或转移性头颈部鳞状细胞癌患者被随机分组（1:1:1），分别是：接受帕博利珠单抗单药治疗（301例），帕博利珠单抗+化疗（氟尿嘧啶和铂类药物）（联合用药，281例）或者标准治疗方案氟尿嘧啶和铂类药物+西妥昔单抗（EXTREME研究，300例），研究结果表明，帕博利珠单抗单药比EXTREME方案提高CPS ≥20患者的中位OS（14.9个月vs.10.7个月，p=0.0007），和提高CPS≥1患者的中位OS（12.3个月vs.10.3个月，p=0.0086）。此外，帕博利珠单抗联合用药比EXTREME方案提高总人群的中位OS（13.0个月vs.10.7个月，p=0.0034），和提高CPS≥20患者的中位OS（14.7个月vs. 11.0个月，p=0.0004）和CPS≥1患者的中位OS（13.6个月vs.10.4个月，p<0.0001）。但研究未表明帕博利珠单抗单药或帕博利珠单抗联合化疗改善PFS。而在大家关注的安全性方面，帕博利珠单抗单药组、帕博利珠单抗联合化疗组、EXTREME组≥Ⅲ级全因不良事件发生率分别为55%、85%和83%，不良事件所致死亡率分别为8%、12%和10%。从此项研究发布之后，奠定了帕博利珠单抗在复发转移性HNSCC的一线用药地位。
三、 手术有望牵手新辅助免疫治疗
作为外科医生，更关注的是免疫治疗可否与手术治疗牵手，成为新一代的新辅助治疗药物。令人欣慰的是，在刚刚举办的2021年ASCO会议中，涌现出2个热点报告是关于局部晚期HNSCC患者使用帕博利珠单抗作为新辅助治疗药物。一项来自Trisha Michel Wise-Draper学者的报告纳入了可切除的局晚期HNSCC患者（临床分期T3-4和/或N≥2个淋巴结转移）在手术前后给予PD-1抑制剂帕博利珠单抗和RT +/-顺铂的辅助治疗（NCT02641093）。术前1-3周接受帕博利珠单抗1个周期的治疗（200mg ivx1）。术后使用帕博利珠单抗6个周期（每3周一次，共6次）的辅助治疗，每周同步放疗（60-66Gy），对病理学高风险患者，联合每周一次顺铂治疗（40mg/m2x6次）。主要终点是通过Kaplan Meier曲线估算1年DFS，并通过CTCAE v5.0评估安全性。病理学缓解（PR）分为无缓解（NPR，<20％），部分缓解（PPR，≥20％且<90％）和主要缓解（MPR，≥90％）。研究结果表明，76例患者接受了帕博利珠单抗的辅助治疗并进行DFS评估，在20个月的中位随访中，高危组的1年DFS为67％，中危组为93％。与NPR相比，PPR/MPR患者的1年DFS明显改善（100％ vs 68％）。PD-L1 CPS≥1与1年DFS情况无关，但与能否达到MPR/PPR高度相关，说明在可切除的局晚期HNSCC患者中，应用帕博利珠单抗的新辅助治疗患者的病理缓解情况与CPS≥1和高DFS相关。另一项研究则关注于可手术切除的HPV阴性局晚期头颈鳞状细胞癌患者的帕博利珠单抗新辅助治疗效果。这是一项多中心的Ⅱ期临床试验，HPV阴性的局晚期HNSCC患者在手术前42天和21天接受了两个周期的帕博利珠单抗（200mg）治疗。由两名独立的病理学家对切除床（原发肿瘤和/或淋巴结）的pTR（肿瘤坏死和/或对角蛋白碎片的巨细胞/组织细胞反应）进行分析。所有接受治疗的患者均接受了两个周期的帕博利珠单抗新辅助治疗，耐受性良好，仅1例（3％）Ⅲ级AE（皮疹），无Ⅳ级AE。pTR-2（病理学肿瘤缓解率>50%）发生率44％（11例/25例），其中4例（16％）主要病理缓解，包括1例（4%）原发部位的完全病理缓解。该研究进一步说明相比一个周期的帕博利珠单抗新辅助治疗，两周期治疗使pTR-2率增加为原先的2倍（44％ vs 22％）。这些数据表明，通过增加治疗周期数和治疗间隔，可以提高接受帕博利珠单抗新辅助治疗患者的pTR率。当然，目前关于新辅助免疫治疗的应用和使用时机的研究仍有待进一步完善和探索。
全文总结
晚期口腔口咽癌患者根治性治疗后具有较高的复发率和转移率，相关治疗副作用较大，PD-1抗体免疫检查点抑制剂的出现使晚期头颈癌治疗看到了一丝曙光。但如何应对免疫无应答，免疫低应答以及超进展的发生，仍然是广大临床工作者需要耐心专研和评价。晚期口腔口咽癌的治疗获益是建立在多学科联合诊疗MDT的基础上，关于如何选择手术介入时机，选择适当的肿瘤免疫标志物，以及对晚期患者进行准确的风险分层，都是晚期口腔口咽癌的精准治疗之路上的一道一道关卡。希望有更多有价值有意义的临床试验来指导临床治疗的改进和提高生存获益（见图3）。
图1口咽癌的TNM分期（区分HPV阳性和HPV阴性）第8版
† 舌根和会厌谷的原发肿瘤通过黏膜扩散至会厌舌面不构成对喉的侵犯
图2 口咽癌的临床预后分期（区分HPV阳性和HPV阴性）第8版
图3 晚期口腔口咽癌的治疗策略更新（原创图片）
1.Globocan 2020, accessed from http://globocan.iarc.fr.
2.Globocan 2020, accessed from https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf.
3. Mourad M, Jetmore T, Jategaonkar AA, et al. Epidemiological trends of head and neck cancer in the United States: a SEER population study. J Oral Maxillofac Surg 2017;75:2562-2572.
4. Global Burden of Disease Cancer Collaboration. Global, regional, and national cancer incidence, mortality, years of life lost, years lived with disability, and disability-adjusted life-years for 32 cancer groups, 1990 to 2015: a systematic analysis for the global burden of disease study. JAMA Oncol 2017;3:524-548.
5. Amin MB, Greene FL, Edge SB, et al. The eighth edition AJCC cancer staging manual: continuing to build a bridge from a population-based to a more “personalized” approach to cancer staging. CA Cancer J Clin 2017;67:93-99.
6. Lydiatt WM, Patel SG, O’Sullivan B, et al. Head and neck cancers: major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin 2017;67:122-137.
7. Braakhuis BJ, Brakenhoff RH, Leemans CR. Treatment choice for locally advanced head and neck cancers on the basis of risk factors: biological risk factors. Ann Oncol 2012;23:Suppl 10:x173-x177.
8. Lydiatt WM, Patel SG, O’Sullivan B, et al. Head and neck cancers: major changes in the American Joint Committee on Cancer eighth edition cancer staging manual. CA Cancer J Clin 2017;67:122-137.
9. LI C, CAI Y, WANG W, et al. Combined application of virtual surgery and 3D printing technology in postoperative reconstruction of head and neck cancers. BMC Surg，2019.19(1):182.
10. Cheraghlou S, Yu PK, Otremba MD, et al. Treatment deintensification in human papillomavirus-positive oropharynx cancer: outcomes from the National Cancer Data Base. Cancer 2018;124:717-726.
11. Achim V, Bolognone RK, Palmer AD, et al. Long-term Functional and Quality-of-Life Outcomes After Transoral Robotic Surgery in Patients With Oropharyngeal Cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2018, 1;144(1):18-27.
12. Pignon JP, le Maître A, Maillard E, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients. Radiother Oncol 2009;92:4-14.
13. Blanchard P, Landais C, Petit C, et al. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): An update on 100 randomized trials and 19,248 patients, on behalf of MACH-NC group Ann Oncol 2016;27:Suppl 6:vi328-vi350.
14. Lacas B, Carmel A, Landais C, et al. MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): An update on 107 randomized trials and 19,805 patients, on behalf of MACH-NC Group. Radiother Oncol. 2021;156:281-293.
15. Adelstein D, Gillison ML, Pfister DG, et al. NCCN guidelines insights: head and neck cancers, version 2.2017. J Natl Compr Canc Netw 2017;15:761-770.
16. Bauml JM, Vinnakota R, Anna Park YH, et al. Cisplatin every 3 weeks versus weekly with definitive concurrent radiotherapy for squamous cell carcinoma of the head and neck. J Natl Cancer Inst 2019;111:490-497.
17. Noronha V, Joshi A, Patil VM, et al. Once-a-week versus once-every-3-weeks cisplatin chemoradiation for locally advanced head and neck cancer: a phase III randomized noninferiority trial. J Clin Oncol 2018;36:1064-1072.
18. Marur S, Li S, Cmelak AJ, et al. E1308: phase II trial of induction chemotherapy followed by reduced-dose radiation and weekly cetuximab in patients with HPV-associated resectable squamous cell carcinoma of the oropharynx. J Clin Oncol 2017;35:490-497.
19. Seiwert TY, Foster CC, Blair EA, et al. OPTIMA: a phase II dose and volume de-escalation trial for human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer. Ann Oncol 2019;30:297-302.
20. Yom SS, Torres-Saavedra P, Caudell JJ, et al. Reduced-Dose Radiation Therapy for HPV-Associated Oropharyngeal Carcinoma (NRG Oncology HN002). J Clin Oncol. 2021;20;39(9):956-965.
21.Bonner JA, Harari PM, Giralt J, et al. Radiotherapy plus cetuximab for squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2006;354:567-578.
22. Mehanna H, Robinson M, Hartley A, et al. Radiotherapy plus cisplatin or cetuximab in low-risk human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (De-ESCALaTE HPV): an open-label randomised controlled phase 3 trial. Lancet 2019;393:51-60.
23. Gillison ML, Trotti AM, Harris J, et al. Radiotherapy plus cetuximab or cisplatin in human papillomavirus-positive oropharyngeal cancer (NRG Oncology RTOG 1016): a randomised, multicentre, non-inferiority trial. Lancet 2019;393:40-50.
24. VermorkenJB, Mesia R, Rivera F, et al.Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in headand neck cancer. N Engl J Med. 2008; 11;359(11):1116-27.
25. Guo Y, et al. Cetuximab + chemotherapy as a first-line (1L) treatment for recurrent/metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (R/M SCCHN) in China: final overall survival analysis of the randomized, phase 3 CHANGE-2 trial；CSCO 2019, abstract NO.6018.
26. Chen DS, Mellman I. Elements of cancer immunity and the cancer-immune set point. Nature. 2017; 18;541(7637):321-330.
27. Chow LQM, Haddad R, Gupta S, et al. Antitumor activity of pembrolizumab in biomarker-unselected patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma: results from the phase Ib KEYNOTE-012 expansion cohort. J Clin Oncol 2016;34:3838-3845.
28. Larkins E, Blumenthal GM, Yuan W, et al. FDA Approval Summary: Pembrolizumab for the Treatment of Recurrent or Metastatic Head and Neck Squamous Cell Carcinoma with Disease Progression on or After Platinum-Containing Chemotherapy. Oncologist 2017;22:873-878.
29. Seiwert TY, Burtness B, Mehra R, et al. Safety and clinical activity of pembrolizumab for treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-012): an open-label, multicentre, phase 1b trial. Lancet Oncol 2016;17:956-965.
30. Bauml J, Seiwert TY, Pfister DG, et al. Pembrolizumab for platinum- and cetuximab-refractory head and neck cancer: results from a single-arm, phase II study. J Clin Oncol 2017;35:1542-1549.
31. Cohen EEW, Soulières D, Le Tourneau C, et al. Pembrolizumab versus methotrexate, docetaxel, or cetuximab for recurrent or metastatic head-and-neck squamous cell carcinoma (KEYNOTE-040): a randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2019;393:156-167.
32. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, et al. Nivolumab for recurrent squamous-cell carcinoma of the head and neck. N Engl J Med 2016;375:1856-1867.
33. Ferris RL, Blumenschein G Jr, Fayette J, et al. Nivolumab vs investigator’s choice in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck: 2-year long-term survival update of CheckMate 141 with analyses by tumor PD-L1 expression. Oral Oncol 2018;81:45-51.
34. FDA approves pembrolizumab for first-line treatment of head and neck squamous cell carcinoma. Food and Drug Administration June 10, 2019 (https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-pembrolizumab-first-line-treatment-head-and-neck-squamous-cell-carcinoma. opens in new tab).
35. Burtness B, Harrington KJ, Greil R, et al. Pembrolizumab alone or with chemotherapy versus cetuximab with chemotherapy for recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-048): a randomised, open-label, phase 3 study Lancet 2019;394:1915-1928.
苏公网安备32059002004080号
