关键词：BRAF突变，非小细胞肺癌，中国人群，MET抑制剂，卡马替尼
1. 中国非小细胞肺癌患者中BRAF突变类别与临床特征之间的相关性[1]
The association between BRAF mutation class and clinical features in BRAF‑mutant Chinese non‑small cell lung cancer patients.
Lin Q., et al.（通讯作者：Zhu H.）
J Transl Med
IF=4.124
BRAF突变在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的发生率为2%~4%，根据信号机制和激酶活性可分为3个功能亚型：即RAS非依赖性激酶激活V600单体（1类）、RAS非依赖性激酶激活二聚体（2类）和RAS依赖性激酶失活异二聚体（3类）。中国NSCLC患者BRAF亚型与临床特征之间的相关性尚不明确。这项多中心研究旨在调查BRAF突变率，并分析BRAF突变人群的相关临床特征。
该研究回顾性分析了8405例Ⅰ~Ⅳ期中国NSCLC患者血浆或组织样本的基于捕获的靶向测序数据。
研究发现，在238例患者中检测到BRAF突变（总突变率2.8%）。其中1、2和3类BRAF突变分别占32%、21%和13%。其余34%为其他类型BRAF突变。V600（32%）和G469（13%）是两种最主要的突变类型。2类和3类突变患者更有可能合并KRAS突变。总体来说，BRAF突变（包括非1~3类突变）在男性中更常见。然而，相较于其他类型突变，女性携带1类突变的可能性更高。此外，3种BRAF亚型的晚期患者接受一线化疗的总生存期（OS）相当。
综上，该研究显示中国NSCLC患者BRAF突变率为2.8%。总体BRAF突变在男性患者中更常见，而女性患者携带1类突变的可能性更高。此外，与其他两类突变类型相比，BRAF V600E合并KRAS突变的可能性较低。
图1.中国非小细胞肺癌患者中不同BRAF突变亚型的分布情况
图2.不同BRAF突变亚型的性别分布情况
点评专家
山东省肿瘤医院
CSCO非小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO抗肿瘤药物安全专家委员会副主任委员
中国医促会胸部肿瘤分会副主任委员
中国医院协会精准医疗分会副主任委员
中国初级医疗保健基金会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
中国抗癌协会老年专业委员会肺癌分会常委
中国医师协会肿瘤医师协会常委
中国医师内科培训专家委员会常委、中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委
山东抗癌协会常务理事
山东省抗癌协会肺癌分会主任委员
山东省癌症中心副主任
山东省合理用药专家委员会副主任委员、抗肿瘤药物专业组组长
山东省肿瘤医院药物临床试验机构主任
这项研究利用大样本基因测序数据，探索了中国人群的BRAF突变特征。从发病率来看，总体BRAF突变率（2.8%）与高加索人群（2%~4%）的发病率相似。此外，BRAF突变亚型（1、2、3类）的分布情况也与既往报道相似[4, 8, 9]。值得注意的是，既往研究发现BRAF突变在高加索人群中不具有性别差异，但这项研究显示相较于其他突变亚型，中国女性患者携带1类突变（99%为V600E）的可能性更高，提示对于肺癌患者，尤其是女性患者，应该加强BRAF突变的检测，为患者争取靶向治疗的机会，改善生存预后。
当前美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和欧洲肿瘤医学协会（ESMO）指南对BRAF V600E突变的NSCLC，首选的推荐是“双靶联合”，即达拉非尼（BRAF抑制剂）抑制上游的BRAF V600E突变，曲美替尼（MEK抑制剂）抑制下游的MEK。这一推荐的确立是基于一项Ⅱ期临床试验（BRF113928）。这项探究达拉非尼单药和达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变NSCLC的疗效和安全性[10]。在该研究中，达拉非尼联合曲美替尼一线治疗组有效率（ORR）为64%，独立评审委员评估（IRC）的中位无进展生存期（PFS）高达14.6个月。在接受相同剂量后线治疗的患者中，ORR也高达63%，IRC评估的PFS为8.6个月。安全性方面，无论初治和经治患者中，达拉非尼联合曲美替尼双靶治疗的安全性良好，相较单靶治疗整体不良事件（AE）和3/4级AE发生率相似，个别3/4级AE低于单靶治疗。基于这项试验结果，2017年达拉非尼（BRAF抑制剂，BRAFi）联合曲美替尼（MEK抑制剂，MEKi）成为首个获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准的用于治疗BRAF V600E突变NSCLC的治疗方案，使得BRAF V600E成为继EGFR、ALK、ROS1之后，晚期NSCLC第4个可靶向基因突变，这是肺癌靶向治疗领域又一重要的里程碑。因为对于BRAF V600E突变的患者而言，目前传统的化疗和免疫治疗疗效有限，回顾性研究显示一线接受化疗的PFS仅1.5~5.4个月[4]，后线免疫治疗的PFS也只有3.1个月[11]；同时，越来越多的研究发现，非V600E BRAF突变患者也能从达拉非尼联合曲美替尼的双靶治疗中获益[12-14]，相关分子机制仍在探索中。
目前国内正在开展一项达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变NSCLC的单臂Ⅱ期临床试验，该试验2020年已完成入组。期待达拉非尼联合曲美替尼能尽早在中国获批肺癌适应证，从而可以更好地造福中国患者。
2. 卡马替尼治疗MET外显子14突变或MET扩增的晚期非小细胞肺癌日本患者：GEOMETRY mono-1研究[15]
Capmatinib in Japanese patients with MET exon 14 skipping-mutated or MET-amplified advanced NSCLC: GEOMETRY mono-1 study
Seto T, et al.（通讯作者：Hida T）
Cancer science
IF=4.966
MET外显子14跳跃突变（METΔex14）是导致NSCLC的强效驱动基因之一。卡马替尼是一种高效的选择性口服MET抑制剂，在一项针对METΔex14突变/MET扩增的NSCLC晚期患者的全球Ⅱ期研究（GEOMETRY mono-1，NCT02414139）中显示出显著疗效和可控的安全性。
此项研究根据MET状态（METΔex14或MET扩增）和治疗线数（一线[1L]或二/三线[2/3L]）对45例日本患者进行预先分层，并报告了分析结果。起始剂量为400mg每天两次，主要研究终点是由独立评审委员会评估的ORR，次要研究终点是缓解持续时间（DOR）。在METΔex14突变的患者中，在1L治疗组中，1例患者获得了部分缓解（PR，DOR为4.24个月），另1例患者病情稳定（SD）。在2/3L组中，ORR为36.4%（95%CI：10.9%-69.2%），中位DOR无法评估，PFS为4.70个月。1例患者（2/3L组）根据独立神经放射科医生的评估显示脑病灶发生部分缓解。
在MET基因拷贝数≥10的MET扩增患者中，1L组的患者ORR为100%（2/2患者），2/3L组的患者ORR为45.5%（5/11患者），DOR分别为8.2和8.3个月。在45例日本患者中，与治疗相关的常见不良事件为血肌酐升高（53.3%），恶心（35.6%）和外周水肿（31.1%）；多数为1/2级不良反应。
总之，卡马替尼在METΔex14/MET扩增的NSCLC的日本患者中，疗效显著且耐受性良好，与总人群一致。PMID：33506571
图3. 在METΔex14的NSCLC患者中，根据最佳总体反应（独立评审委员会评估）显示病灶大小最佳百分比变化的瀑布图。数据截至日期2019年4月15日。*表示患者还在接受治疗，†表示靶病灶的百分比变化可测量，但与总体疗效评估相矛盾=PD或未知，‡表示接受卡马替尼作为一线治疗（队列5b），§表示接受卡马替尼作为二线/三线治疗（队列4）。
图4. 在METΔex14的NSCLC患者中，2/3L组患者无进展生存期（PFS）的KM曲线（独立评审委员会评估）。1L组的患者均报告了PFS时间。数据截至日期2019年4月15日。
点评专家
华西医院胸部肿瘤科副主任
四川省肿瘤学会副理事长
四川省肿瘤学会肺癌专委会主任委员
四川省国际医学交流促进会MDT专委会副主任委员
四川省预防医学会肿瘤营养与防治专委会副主任委员
中国医药生物技术协会纳米技术分会常务委员
CSCO（中国临床肿瘤协会）中青年委员会委员
CSCO非小细胞肺癌专委会委员
IASLC（国际肺癌协作组）成员。
国家自然基金评审专家，科技部评审专家
发表SCI论文及研究经历
负责自然基金项目2项及国家重大项目分课题负责三项
负责并参与国际及国内I-III期临床研究数十项
共发表SCI文章40余篇，包括PNAS，J.T.O，Nature Medicine, Nature communication, Gene Therapy、J Immunother, Stem cell research therapy等。其中作为第一及通讯作者发表SCI论文PNAS、JTO等 20余篇，NCCN指南多次引用。
曾于美国NCI, 美国希望之城癌症中心从事抗肿瘤新药研发及临床评价工作
MET驱动基因被认为是继EGFR/ALK之后肺癌精准治疗领域的重要分子治疗靶点之一，METΔex14见于3%~4%的NSCLC患者[16]，MET扩增见于1%~6%的NSCLC患者中[17]，且均与较差的预后相关。
卡马替尼（Capmatinib）是一种高效的选择性口服MET抑制剂，在一项前瞻性、多队列、非随机、开放标签的Ⅱ期研究GEOMETRY mono-1中[18]，卡马替尼治疗METΔex14及MET扩增的患者，无论既往是否接受过治疗，均显示出良好的疗效（METΔex14一线ORR达68%，MET扩增且拷贝数≥10一线ORR达40%）和可控的安全性。本篇文献报道了GEOMETRY mono-1研究中，45例日本患者接受卡马替尼治疗的疗效和安全性的亚组数据：在METΔex14的日本患者中，2例初治患者1例达到PR（DOR达4.24个月），1例SD；11例经治患者ORR达36.4%，中位DOR无法评估，与全球队列的疗效数据一致（初治ORR为68%，中位DOR为12.6个月；经治ORR为41%，中位DOR为9.7个月）。在MET扩增（拷贝数≥10）的日本患者中，不管是初治还是经治的患者，ORR均与全球队列疗效一致（初治ORR：100% vs 40%；经治ORR：45.5% vs 29%）。日本亚组安全性数据也与全球队列一致，主要不良反应有血肌酐升高，恶心和外周水肿等，且多为1~2级，安全性良好。
既往基于GEOMETRY mono-1的结果，美国FDA、日本MHLW和中国香港已批准卡马替尼用于治疗一线和经治（无论先前治疗类型）METΔex14的NSCLC患者的适应证，同时NCCN指南也对METΔex14的NSCLC患者优先推荐卡马替尼。在不同的种族人群中，相同药物可能会有不同的疗效差异，例如ALK阳性NSCLC亚裔患者似乎从塞瑞替尼中生存获益更大：ASCEND-4研究中，塞瑞替尼750mg全人群中位PFS为16.6个月，亚裔人群中位PFS高达26.3个月；ASCEND-8研究中，塞瑞替尼450mg随餐亚裔人群3年PFS率高达58.9%，3年OS率高达93.1%。本次公布的GEOMETRY mono-1日本患者亚组的数据让我们看到，不管是全球队列人群，还是亚裔日本人群，卡马替尼在METΔex14/MET扩增的NSCLC患者中，均能取得显著的疗效和可控的安全性。
目前国内卡马替尼治疗METΔex14 NSCLC临床研究正在入组（卡马替尼治疗初治或既往一线或二线系统治疗失败的METΔex14的中国晚期NSCLC患者的多中心Ⅱ期研究，各参加中心见附表），相信不久的将来，随着药物可及性的增加，中国METΔex14/MET扩增的NSCLC患者能获得更多的生存获益，同时我们也期待能看到卡马替尼治疗中国患者的更多真实世界数据。
附表
备注：以上信息来自于CFDA“药物临床试验登记与公示平台”
3. ALK抑制在EML4-ALK阳性肺癌细胞中激活非LC3B依赖性的保护性自噬[19]
ALK inhibition activates LC3B-independent, protective autophagy in EML4-ALK positive lung cancer cells.
Schläfli AM, et al.（通讯作者：Tschan MP）
Scientific reports
IF=3.998
ALK抑制剂可有效靶向EML4-ALK阳性NSCLC，但其耐药性阻碍了其作用。这项研究探索了ALK抑制作用是否会影响自噬，以及是否会因此影响治疗应答。尽管以前已经通过替代标记蛋白（例如LC3B）评估了靶向疗法对自噬活性的影响，但这项研究中彻底检查了对功能性自噬活性的影响，即除自噬标记物的影响外，对自噬降解底物的隔离和降解的影响。
研究发现，在H3122和H2228 EML4-ALK（+）肺癌细胞中，ALK抑制剂塞瑞替尼降低了mTOR活性，并增加了GFP-WIPI1点的形成，提示自噬激活。此外，基于mCherry-EGFP-LC3B的检测结果表明，ALK抑制后LC3B载体流增加。因此，在ALK抑制后，自噬降解底物的隔离和长寿蛋白降解显著增加。令人关注的是，自噬降解底物的流量取决于VPS34和ULK1，而不依赖于LC3B。用塞瑞替尼和VPS34抑制剂或菌丝霉素A1（Bafilomycin A1）对H3122细胞进行共处理会导致细胞数量减少。此外，VPS34的抑制作用降低了塞瑞替尼处理后的细胞的克隆形成恢复。
总之，此项研究的结果表明，ALK抑制在EML4-ALK（+）细胞中可触发不依赖于LC3B的巨噬细胞吞噬流，以支持癌细胞存活和克隆形成生长。PMID：33907223
4. 非小细胞肺癌中MET外显子14跳跃突变的检测[20]
Detection of MET exon 14 skipping mutations in non-small cell lung cancer: overview and community perspective.
Subramanian J, et al.（通讯作者：Tawfik O）
Expert review of anticancer therapy
IF=3.573
简介：NSCLC占美国诊断癌症的肺癌的大部分，有许多已知的驱动突变，包括MET外显子14跳跃突变（METex14）。在NSCLC中检测致癌驱动基因突变以及开发针对这些变化（包括METex14）的药物，都需要进行准确而可靠的检测，二代基因测序（NGS）是检测的金标准。然而，由于METex14的生物学复杂性以及不同NGS平台检测METex14的能力差异，NSCLC患者的METex14检测可能会面临挑战。
这篇综述概述了METex14生物学，讨论了NSCLC中METex14检测的最佳平台，并提供了在社区环境中使用NGS的概述。专家意见：广泛的分子学检测对于确定NSCLC中可治疗的致癌驱动因子至关重要。METex14是一个复杂的癌症驱动突变，需要仔细的优化平台方可进行正确检测。为了确定有适合接受靶向治疗的患者，包括针对新型致癌驱动因子（例如MET抑制剂）的靶向治疗，社区肿瘤医生需要了解NGS平台的使用及其在检测某些致癌驱动因子方面的性能差异。PMID：33957836
图5. 基于扩增子（A）和杂交捕获（B）的NGS检测技术
5. 纳武利尤单抗和伊匹木单抗作为广泛期小细胞肺癌的维持疗法：CheckMate 451研究[21]
Nivolumab and Ipilimumab as Maintenance Therapy in Extensive-Disease Small-Cell Lung Cancer: CheckMate 451.
Owonikoko TK, et al.（通讯作者：;Kim HR）
Journal of clinical oncology
IF=32.956
在广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）中，以铂类为基础的一线化疗的缓解率很高，但缺乏可持续的缓解。CheckMate 451是一项双盲Ⅲ期试验，比较了ED-SCLC一线化疗后将纳武利尤单抗（nivolumab）、伊匹木单抗（lpilimumab）联合用药以及纳武利尤单抗单独用药进行维持治疗。
该研究将东部肿瘤合作组体力状态（ECOG）0~1分，且一线化疗后≤4周期无进展的ED-SCLC患者，随机分配（1：1：1）到纳武利尤单抗1mg/kg加伊匹木单抗3mg/kg，每3周一次，持续12周，然后纳武利尤单抗240mg每两周一次；或纳武利尤单抗240mg，每2周一次；或安慰剂治疗≤2年或直至发生疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与安慰剂的OS比较。对次要终点进行分层检测。
共随机834例患者，最小随访时间为8.9个月。纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与安慰剂相比，OS并未显著延长[危险比（HR）为0.92；95％CI为0.75至1.12；P=0.37；中位值为9.2 vs 9.6个月]。纳武利尤单抗与安慰剂相比OS的HR为0.84（95％CI，0.69至1.02）；纳武利尤单抗的中位OS为10.4个月。与安慰剂相比，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗PFS HR为0.72（95％CI，0.60至0.87），纳武利尤单抗组的HR为0.67（95％CI，0.56至0.81）。在肿瘤突变负荷≥13个突变/每兆碱基的患者中，观察到纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对OS有获益的趋势。与治疗相关的3~4级不良事件发生率分别是纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（52.2％），纳武利尤单抗（11.5％）和安慰剂（8.4％）。
综上，对于进行一线化疗未发生进展的ED-SCLC患者，用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗维持治疗并不能使OS延长，没有发现新的安全性相关信号。PMID：33683919
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