食管癌“文献月评”系列由【百济医学部】与【肿瘤资讯】共同推出，旨在分享食管癌领域的最新研究进展，更好助力临床诊疗。此次分享的2项研究，均为针对局部进展期食管癌围手术期治疗的研究，分别为CROSS研究的10年结果和CheckMate 577研究。【肿瘤资讯】有幸邀请到南京鼓楼医院的任伟主任就本期内容进行深度点评。
医学博士，副主任医师，南京鼓楼医院肿瘤中心食管癌亚专科组长
中国抗癌协会肿瘤大数据与真实世界研究专委会委员
中国医师协会放疗医师分会食管癌学组委员
北京癌症防治协会食管癌专委会委员及青委会常委
江苏省医师协会临床精准医疗专委会肿瘤MDT学组委员
南京医学会放射肿瘤治疗学专委会委员
2006至2007年至中国医学科学院肿瘤医院放疗中心研修精确放疗，2014年曾至美国MMC学习TOMO放疗技术，擅长全身恶性肿瘤B超、CT影像学引导下各种穿刺活检及微创治疗技术，建立“改良的CT和激光双定位下标准化经皮穿刺切割活检SOP”，擅长联合应用三维适形放疗、调强适形放疗、IGRT、ART、SRS/SRT、SBRT/SABR、ISABR、ABC呼吸门控放疗、TOMO螺旋断层放疗及低剂量脉冲放疗在内的精确放疗技术和同步化疗为主的综合抗肿瘤治疗，尤其在食管癌等胸部肿瘤的术前放化疗、同步放化疗、术后放化疗、姑息性放化疗、靶向及免疫治疗等方面，有较深入的研究和实践。
在肿瘤专业期刊上发表文章30余篇，SCI文章7篇，参编医学专著4部，作为分中心PI参与食管癌PD-1全国及全球多中心Ⅲ期研究5项，主持各级科研课题3项及主要研究者参与国家自然科学基金2项等。
食管癌新辅助放化疗联合手术治疗的10年结局：CROSS研究[1]
目的：基于CROSS研究结果，术前新辅助放化疗已成为局部进展可切除食管癌或胃食管交界处癌患者的标准治疗方案。我们的目的是评估该治疗模式的长期疗效。
方法：从2004年至2008年间，将366例患者随机分配至5周周方案的卡铂和紫杉醇化疗联合同步放疗（41.4 Gy，23次，每周5天）后手术组或单纯手术组。随访数据收集至2018年。应用Cox回归分析比较总生存（OS）率、癌症相关生存以及局部和远处复发的风险。用时间依赖性Cox回归和界标分析来检验随访5年以上的新辅助放化疗的效果。
结果：研究中位随访时间147个月。接受新辅助放化疗的患者有更好的OS（HR 0.70；95%CI 0.55~0.89）。新辅助放化疗对OS的影响并非时间依赖性（交互作用的P值=0.73），界标分析表明，在长达10年的随访中，对总体生存率的影响是稳定的。10年绝对OS获益为13%（38% vs 25%）（图1）。新辅助放化疗降低了食管癌的死亡风险（HR 0.60；95%CI 0.46~0.80）。其他原因导致的死亡在研究组之间相似（HR 1.17；95%CI 0.68~1.99）。新辅助同步放化疗对孤立的局部复发（HR 0.40；95％CI 0.21~0.72）和局域与远处同步复发（HR 0.43； 95％CI 0.26~0.72）有明显的持续影响，但两组远处复发率相似（HR 0.76；95％CI 0.52~1.13）。
结论：根据CROSS研究，术前接受新辅助同步放化疗对局部进展可切除食管癌或胃食管交界处癌患者的总体生存效益持续至少10年。
图1. OS率的Kaplan-Meier估计值
图2. 按肿瘤组织学分层的OS率Kaplan-Meier估计值。AC，腺癌；SCC，鳞状细胞癌
图3. 按原因分类的死亡累积关联函数
图4. （A）新辅助放化疗和（B）单纯手术组内复发部位的叠加累积发生率。累积发生率是叠加的。三个复发部位的总和代表总复发率
2012年CROSS研究首次在New England Journal of Medicine（NEJM）报道后，新辅助同步放化疗成为局部晚期可切除食管/食管胃结合部癌的全球标准，而日本JES指南则根据其JCOG 9907研究推荐新辅助化疗作为其Ⅱ/Ⅲ期可切除食管癌的标准，关于谁是最佳新辅助治疗模式的争论，其实一直都没有停止过。故CROSS研究的长期随访结果备受全球关注，本次在中位随访147个月之后再次报道了10年生存随访结果。
CROSS研究是迄今为止食管癌/食管胃结合部癌领域唯一随访>10年的RCT研究，也是食管癌新辅助放化疗大宗研究随访时间最长的报道。在经历长达10年的随访后，仍证实了新辅助放化疗相对于单纯手术的生存优势：新辅助放化疗减少了40%的死亡风险，10年生存的绝对获益仍保持在13%。同时病理类型分层分析仍提示鳞癌新辅助放化疗获益优于腺癌，鳞癌10年生存率仍高达46%，其10年绝对生存获益为23%，远高于腺癌的10%（图2）。故此，CROSS方案仍旧可作为可切除局部晚期食管/食管胃结合部癌的标准推荐。
接受了胸部放疗辐射后患者的晚期心肺毒性也是一个值得注意的方面，特别是新辅助放化疗后晚期心肺毒性是否增加及对长期生存的影响一直缺乏数据支持。很遗憾，在CROSS研究10年随访中并没有给出详细的数据，因为CROSS研究在最初的2年报道之后就不再记录不良事件（AE）情况。但一方面，从CROSS研究10年随访的死因分析中，新辅助放化疗组的非肿瘤相关死亡相比手术组仅有轻微增加（15% vs 11%），而两组10年死于食管癌者分别达到47%和64%（图3），根据既往乳腺癌放疗的长期随访结论，一半以上的晚期放射性心肺毒性均会发生在放疗后10年以上的时间，故结合CROSS研究10年死因分析，大部分患者在出现晚期心肺放疗毒性前可能已经死于食管肿瘤。另一方面，新辅助放疗的剂量仅为40Gy，相比于根治性剂量，其对于心肺毒性损伤相对较小，且通过内科的处理大多不至于危及生命，故对食管癌新辅助放化疗后长期生存影响亦有限，而疾病本身仍是最大死因。
复发模式分析中，新辅助放化疗组经过10年随访，累计远处转移率仍高达40%，仅比单纯手术组的50%略有下降，而累计局部复发两组分别为21%和40%（图4），表明在现有的新辅助放化疗联合手术的三联模式中，远处转移仍是最主要的失败模式，故系统治疗是亟待加强的部分。其实，一部分此类研究已经完成或正在进行中，例如RTOG 1010研究结果显示，曲妥珠单抗联合三联疗法不能改善HER2过表达的食管腺癌患者的无病生存（DFS）和OS。CheckMate 577在三联治疗后，针对非pCR者给予免疫检查点抑制剂辅助免疫治疗，将DFS提高了1倍。还有其他联合治疗模式，比如免疫治疗联合新辅助放化疗等，亦正在开展之中，我们翘首以盼研究结果的陆续释放。
一直以来，关于谁是食管癌最佳新辅助治疗模式的争议，甚嚣尘上，未来食管癌新辅助治疗领域仍存在变数。目前多个Ⅲ期RCT研究正在如火如荼地开展，头对头地比较不同的新辅助模式，有望解决该领域的相关争议之声，举例来说：1. ESOPEC：前瞻性、多中心Ⅲ期RCT研究，在食管腺癌患者中，比较CROSS新辅助放化疗方案和围术期FLOT化疗方案的疗效；2. Neo-AEGIS：开放标签、多中心Ⅲ期RCT研究，在食管腺癌/食管胃结合部癌患者中比较CROSS新辅助放化疗方案和围术期mMAGIC化疗方案的疗效；3. JCOG1109：三臂设计的Ⅲ期RCT研究，在局部晚期食管癌患者中对比了顺铂+5-FU（CF）或多西他赛+CF（DCF）新辅助化疗和新辅助放疗同步CF化疗的疗效；4. 复旦大学中山医院针对局部晚期食管鳞癌发起的前瞻性、开放标签、多中心RCT研究，头对头比较新辅助放化疗（紫杉醇+顺铂周方案）和新辅助化疗（紫杉醇+顺铂三周方案）等。此外，免疫检查点抑制剂联合新辅助治疗的研究目前方兴未艾，但大多仍处于小样本探索阶段，但已初显端倪，可预见免疫治疗对新辅助治疗领域未来的影响一定是深刻而长远的。
食管癌或食管胃结合部癌切除术后的纳武利尤单抗辅助治疗（CheckMate 577研究）[2]
背景：对于新辅助放化疗和手术后高复发风险的食管癌或食管胃结合部癌患者，目前尚未确立辅助治疗标准。
方法：我们开展了全球性、随机、双盲、安慰剂对照Ⅲ期试验CheckMate 577，该试验在食管癌或食管胃结合部癌患者中评估了免疫检查点抑制剂作为辅助治疗的疗效。以2∶1的比例将接受过新辅助放化疗并且切除术后（R0）有残留病变（即未达pCR）的Ⅱ期或Ⅲ期食管癌或食管胃结合部癌患者随机分组，两组分别接受纳武利尤单抗（以每2周240 mg的剂量给药16周，之后以每4周480 mg的剂量给药）或匹配安慰剂治疗。试验干预期的最长持续时间为1年。主要终点是DFS。
结果：中位随访时间为24.4个月。接受纳武利尤单抗的532例患者的中位DFS为22.4个月（95%CI，16.6～34.0个月），而接受安慰剂的262例患者的中位DFS为11.0个月（95% CI，8.3～14.3个月）（疾病复发或死亡的风险比，0.69；96.4% CI，0.56～0.86；P＜0.001；图5）。在多个预设亚组中，纳武利尤单抗组的DFS均优于安慰剂组。纳武利尤单抗组532例患者中的71例（13%）和安慰剂组260例患者中的15例（6%）发生了研究者认为与活性药物或安慰剂相关的3级或4级不良事件。纳武利尤单抗组9%的患者和安慰剂组3%的患者因与活性药物或安慰剂相关的AE停用试验治疗方案。
图5. 总人群的DFS结果
图6. 根据组织学分型的DFS结果
在2019年之前的NCCN、ESMO指南中，对于cT1b~T2N+，cT3~4aNany可切除食管癌，标准治疗是新辅助同步放化疗和手术的三联治疗。对于R0切除者术后的辅助治疗，鳞癌推荐观察，腺癌推荐观察或继续完成围手术期的术后化疗，尚缺乏高级别的循证医学推荐。
CheckMate 577是继CROSS之后，又一项能够改变食管癌实践的研究。新辅助放化疗联合R0手术切除后，微小残余病灶（Minimal Residual Disease，MRD）可能是复发和转移的根源。CheckMate 577研究证实纳武利尤单抗辅助治疗相比对照组可提高10.7个月的无远处转移生存（28.3个月 vs 17.6个月），这一点意义重大。因为在CROSS三联治疗后复发模式的分析中可以看出远处转移是后续失败的最主要的模式，免疫辅助治疗可能会通过对MRD进行“斩草除根”减少远处转移。既往诸多食管癌R0切除术后辅助化疗的Ⅲ期RCT研究，均未能成功提高OS，与术后解剖改变、血供变差，且单纯细胞毒性化疗对MRD可能存在疗效差等因素有关。当然，CheckMate 577研究目前只释放了DFS的数据，OS数据还未成熟，在试验组中位DFS提高1倍的大幅度优势下，能否后续成功转化为OS的提高，我们引首以望之。
CheckMate 577研究中术后纳武利尤单抗免疫治疗最长需使用1年，特别是在术前已完成新辅助放疗情况下，治疗相关副反应（AE）是一个值得关注的重点，我们分析了文章附件中纳武利尤单抗治疗组的AE情况，任意级别AE中最常见的为皮肤（24%）、胃肠道（17%）、内分泌（17%）、肝炎（9%）、肺炎（4%），但3~4级发生率均≤1%，其中较受关注的肺炎总发生率仅4%，3~4级肺炎为1%（表1），整体来说，安全性仍是可控的，但是毕竟是术后的预期可长期存活的患者，对于免疫相关AE（irAE）的处理我们仍需持有审慎的态度为宜。
表1. 治疗相关的AE（潜在irAE）显示安全性可接受
图7. 预先设定的亚组分析显示PD-L1分层与疗效之间无明显相关性
发掘优势人群是进一步提高疗效的重要手段，已发表的食管癌免疫治疗研究中，疗效与PD-L1表达大多呈正相关性。在CheckMate 577的DFS亚组分析中，PD-L1表达≥1%和＜1%的组间未见到明显差异（图7），而在Post-Hoc评估中，如果按照PD-L1 CPS≥5和<5来分层，纳武利尤单抗组PD-L1 CPS≥5的患者中位DFS远优于CPS <5者（29.4个月 vs 16.3个月；图8）。这说明PD-L1 CPS表达越高，获益越明显。CheckMate 577研究在病理类型分层研究中，与已发表的其他研究类似，食管鳞癌和腺癌对于免疫治疗反应存在差异性，鳞癌纳武利尤单抗组中位DFS达到29.7个月（对照组11.0个月），而腺癌单抗组仅为19.4个月（对照组11.1个月）（图6），显然鳞癌对于术后纳武利尤单抗免疫治疗的获益要高于腺癌。综上，CheckMate 577的DFS虽全组均有获益，但PD-L1 CPS高表达及食管鳞癌患者可能是最为获益的优势人群之一。
图8. 后期的亚组分析显示PD-L1 CPS=5分层与疗效之间存在相关性
CheckMate 577是近年来食管癌术后辅助治疗领域第一次显著的阳性结果，有望成为新的辅助治疗标准，但一些方面仍值得探讨。例如众所周知，ESMO指南对于食管/食管胃结合部腺癌/胃腺癌，采用双推荐模式，新辅助放化疗或围手术期化疗两种方案均可，欧洲一些国家根据不同解剖部位个体化选择，但缺乏高级别循证医学证据，一些头对头比较两种模式的研究，诸如ESOPEC 、Neo-AEGIS等正在进行中。德国FLOT4-AIO研究确立了围术期化疗的优效性标准，但该研究并未纳入食管腺癌患者，故无法直接比较FLOT4-AIO围手术期化疗+手术和CheckMate 577新辅助放化疗+手术+辅助免疫治疗的优劣性。此外，CheckMate 577目前只释放了DFS数据，DFS数据的提高在后续长期随访中，是否可确定地转化为OS的显著提高，而不会重复既往术后辅助化疗的尴尬（DFS提高，OS却不提高），虚怀若谷可能是比较正确的态度。
[1] Eyck BM, van Lanschot JJB, Hulshof MCCM, et al. Ten-Year Outcome of Neoadjuvant Chemoradiotherapy Plus Surgery for Esophageal Cancer: The Randomized Controlled CROSS Trial [J]. J Clin Oncol. 2021 Apr 23:JCO2003614.
[2] Kelly RJ, Ajani JA, Kuzdzal J, et al. Adjuvant Nivolumab in Resected Esophageal or Gastroesophageal Junction Cancer [J]. N Engl J Med. 2021 Apr 1;384(13):1191-1203.
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