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李春蕊教授专访 | 新药时代，CAR-T治疗多发性骨髓瘤的增效及实用性策略

2021年05月27日

来源：肿瘤资讯

2021年5月8~9日，由中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会、国家血液系统疾病临床医学研究中心联合主办的“中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤学组暨中国骨髓瘤研究联盟2021年会”于杭州盛大召开。本次大会汇聚多位我国多发性骨髓瘤（MM）领域知名专家，围绕MM免疫治疗现状、MM嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）治疗经验及MM微小残留病变（MRD）检测价值等热点问题进行深入交流与讨论，旨在提高我国MM治疗水平，助力行业发展。【肿瘤资讯】特邀华中科技大学同济医学院附属同济医院李春蕊教授，针对CAR-T治疗多发性骨髓瘤相关内容进行了采访，详情如下。

周剑峰

教授，主任医师，博士生导师

华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科主任
教育部重点实验室“同济医院肿瘤生物医学中心”副主任
湖北省血液免疫细胞治疗临床研究中心主任
中华医学会血液分会常务委员、实验诊断学组副组长
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会候任主任委员、青年委员会主任委员
中国基因治疗协会委员
中国实验血液学会委员
国家杰出青年基金获得者
国家自然科学基金终审评委

李春蕊

主任医师教授硕士生导师

主任医师教授硕士生导师
专业方向：浆细胞疾病
国际骨髓瘤协会会员
美国血液学会会员
美国临床肿瘤学会会员
中华医学会肿瘤学分会青年委员
亚太医学生物免疫学会血液病学常务委员
湖北省医学生物免疫学会血液分会副主委
中国老年学和老年医学学会老年病分会血液学专家委员会常务委员
中国抗癌协会第五届血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组委员
湖北省多发性骨髓瘤专业协作组委员
医学参考报血液学频道青年编委
中国医药教育协会血液学专业委员会会员
主持三项国家自然基金项目
SCI 论文 20 余篇

感染的识别与早期发现是CAR-T治疗贯彻始终的首要任务

李春蕊教授：周剑峰教授领导下的武汉同济医院血液科是目前国内开展 CAR-T 细胞免疫治疗的主要中心之一，前期在骨髓瘤、淋巴瘤及白血病中的CAR-T研究取得了非常良好的数据，但是我们也关注到这些患者CAR T治疗后感染的问题，尤其是骨髓瘤患者。

骨髓瘤患者接受抗BCMA CAR-T治疗后全程中存在感染的高危因素：1）很多发性骨髓瘤患者本身的因素如存在免疫功能缺陷，尤其是体液免疫功能缺陷；多为老年患者，常合并多种基础疾病，各组织器官包括骨髓功能储备不足，对感染的耐受性较差；一般经过至少三线治疗、肿瘤负荷重、存在感染的易感风险。2）输注前清淋预处理以及 CRS 期糖皮质激素和托珠单抗的使用进一步增加了感染的风险；3）CAR-T细胞输注后对免疫功能的持续性损害（脱靶效应对正常B细胞的杀伤）。

众所周知，感染会影响患者的长期生存。因此，对于接受CAR-T治疗的患者，感染的识别与早期发现显得尤为重要，可以从以下几个方面注意：1）筛选期：对患者进行感染性相关病原菌的筛查，如艾滋病病毒、乙型肝炎病毒及丙型肝炎病毒、CMV及EBV等筛查，并积极处理；2）CAR-T细胞回输后1个月内：患者出现高热时，积极鉴别CRS与感染，病原学未回报之前，采用广谱抗生素包括抗真菌药物控制；待病原学明确后，可以降阶梯治疗。需要注意的是在CRS 缓解期，病毒感染如 CMV 和 HBV、条件性致病菌如嗜麦芽窄食单胞菌和卡氏肺孢子虫肺炎等相对高发，需要提高警惕。3）院外长期随访：需要注意密切关注病毒（肝炎、CMV、带状疱疹等）、结核的再激活，及时处理新发感染。丙球输注至关重要。综上，合理的预防及治疗策略，会使患者的生活质量得到极大的提高，从而延长患者总生存，这也是采取CAR-T治疗所追求的最终目的。

CAR-T治疗的局限性及其应对策略

李春蕊教授：

1）抗原逃逸。这种现象在靶向CD19的CAR-T治疗中较为明显；

2）脱靶效应：在保证治疗效果的同时降低脱靶毒性，抗原选择在CAR设计中显得至关重要。

3）CAR-T细胞的迁移和肿瘤浸润。与血液恶性肿瘤相比，实体瘤CAR-T细胞治疗受限于CAR-T细胞向实体瘤迁移和浸润的能力。血行播散行髓外患者目前CART 治疗的ORR不错，但长期随访数据显示PFS与OS依然较差。个人认为，在未来，针对MM髓外浸润的患者，有必要开发创新的递送策略和方法，以提高肿瘤渗透，以提高髓外患者的治疗效果。

4）免疫抑制性微环境：在肿瘤微环境中存在着许多驱动免疫抑制的细胞类型。将免疫检查点阻断与CAR-T细胞联合可能是一种新的免疫治疗选择，但也要认识到，即使这种组合可能仍然不足以诱导T细胞的浸润和效应功能。

5）CAR-T细胞相关毒性。如细胞因子释放综合征（CRS）、嗜血细胞综合征（HLH）/巨噬细胞活化综合征（MAS）和/或免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）都将会影响到CART 的疗效。可以通过优化CAR设计如修改CAR转导的T细胞，降低神经毒性和采用其他策略来减少CAR诱导的毒性。个人认为CRS 及 ICANS 的正确分级与处理是 CAR T 治疗的关键环节。关于毒性的分级与正确处理，目前国内外已经有多个共识。

力争寻求更高效、更安全的CAR-T治疗

李春蕊教授：作为CAR T治疗的理想的靶点应该在肿瘤细胞上均匀表达但在正常细胞中不存在的表面抗原，这样才可以做到精准打击。多发性骨髓瘤CAR-T细胞治疗的靶抗原有过多种尝试，目前在clinicaltrials.gov网站上注册的正在进行靶点有很多，包括BCMA、NKG2D、 CD38、CD19、CD138等。到目前为止，抗BCMA CAR-T细胞疗法的疗效和安全性数据最为亮眼，反应率高，严重不良事件发生率低。除此之外一些新的靶点研究也正在进行，如GPRC5D，前期的数据提示这个蛋白在多发性骨髓瘤中可能具有一定的治疗前景，但是需要更多的临床研究证据证明它的安全性和有效性。

全人源BCMA嵌合抗原受体自体T细胞注射液（CT103A）目前已经纳入“突破性治疗药物品种”。研究者发起的临床研究部分由同济医院血液科完成，前期的IIT数据中，没有受试者出现神经毒性，安全性非常好；ORR达到100%；免疫原性非常低，在前期试验中，仅1例（4.9%）患者检测出ADA，研究结果已发表于Blood杂志上。目前由武汉同济医院血液科周剑峰教授团队与中国医学科学院血液病医院邱录贵团队共同牵头的全国多中心的 Ⅱ 期研究正在进行中，对于既往经过至少三线治疗病情仍进展的多发性骨髓瘤患者是一个很好的选择。

责任编辑：Amiee
排版编辑：Dawn