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“GIST新时空”专栏丨潘宏铭教授：瑞派替尼中国上市，改写中国GIST治疗格局

2021年05月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃肠间质瘤（GIST）是靶向治疗成功的典范，伊马替尼开启了GIST靶向治疗之路，但伊马替尼耐药后，后续治疗疗效并不乐观，长久以来，四线治疗更是无标准可依。INVICTUS研究的成功为GIST患者提供了第一个四线标准治疗药物——瑞派替尼，该药已于2020年获美国食品药品监督管理局（FDA）批准四线治疗适应证。2021年3月31日，在国内GIST领域的期盼中，瑞派替尼终于在国家药品监督管理局（NMPA）获批，一举改写国内GIST治疗格局。今年4月召开的美国癌症研究协会（AACR）线上会议中，瑞派替尼又有3项研究获壁报展示，为该药上市后的临床应用提供了多层面启示。同时，瑞派替尼于今日（5月20日）在中国正式上市。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属邵逸夫医院潘宏铭教授就瑞派替尼国内获批的意义进行访谈。

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GIST基因分型复杂，分线治疗仍为当前主要治疗模式

潘宏铭教授：GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，占所有消化道恶性肿瘤的1%~3%。KIT/PDGFRA基因突变是业界公认的GIST驱动基因，其中以KIT突变最为常见，约占GIST的80%，突变可发生在外显子9、11、13或17，原发突变以外显子11或9更为常见；PDGFRA突变约占GIST的10%，多发生在外显子12或18；还有约10%既无KIT突变也无PDGFRA突变，称为野生型，野生型GIST可能携带其他突变，如SDH缺陷、BRAF/NF1/RAS/PI3K突变等。因此GIST成为最早进行基因分型的实体瘤种。局限性GIST以手术治疗为主，不可切除或复发转移性GIST以靶向治疗为主。自2001年伊马替尼一线治疗在美国获批、2002年在中国获批，GIST进入靶向治疗时代。此后舒尼替尼二线治疗、瑞戈非尼三线治疗相继在国内外获批，GIST进入以分线治疗为主的治疗模式。

虽然GIST是最早进行基因分型的实体瘤种，不同基因分型对靶向药物的敏感性不同，比如伊马替尼对KIT外显子11突变的疗效最好，用常规剂量即可，而对KIT外显子9突变的疗效差一些，需要加量治疗，舒尼替尼对KIT外显子13、14突变的疗效优于17、18突变，瑞戈非尼对KIT外显子17突变的疗效优于13、14突变，但由于GIST靶向药物选择相当有限，每线治疗只有一个药物，因此GIST治疗并未按基因型选择用药，而是以分线治疗为主。国内刚刚批准阿伐替尼用于PDGFRA外显子18（包括D842V）突变不可切除或转移性GIST成人患者的治疗，这部分人群占比低，且该突变类型GIST相对惰性，阿伐替尼的临床用药机会有限。因此当前的GIST治疗还是以分线治疗模式为主。

一线伊马替尼耐药后，基因检测面临现实挑战

潘宏铭教授：在一线伊马替尼、二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼治疗后，患者终究会面临耐药，原因就是继发突变的出现，而不同药物对不同突变位点的敏感性不同，因此无论是NCCN指南还是CSCO指南均推荐对继发耐药的患者进行分子检测确定基因突变的类型，以指导后续治疗。但临床上GIST基因突变检测率很低，一是对基因检测的重视度不够；二是GIST靶向药物有限，即使检测出耐药突变也无更多的药物可选；三是许多医院不具备基因检测的能力；四是耐药患者组织标本的获取有困难，虽然目前有许多研究正在探索ctDNA在GIST中的应用，但要完全取代组织活检还有待时日。因此，对于不能进行基因检测的患者目前只能按分线治疗选择用药。

继发耐药突变复杂多样，后线治疗困难重重

潘宏铭教授：自2013年瑞戈非尼获FDA批准、2017年获中国批准GIST三线治疗适应证以来，此后数年内再无新药问世，GIST四线治疗无标准可依，直至2020年瑞派替尼获FDA批准GIST四线治疗，最近，瑞派替尼又在中国获批，塡补了四线治疗的空白。相对于其他瘤种来说，GIST的疾病进展比较惰性，一般患者在三线治疗耐药后体力状况仍相当好，完全能承受进一步的治疗。在瑞派替尼获批之前，临床上对这部分患者的处理策略可以说是基于经验的摸索，能进行基因检测的尽量重新做基因检测，并回顾患者既往所用药物的疗效维持时间，结合新的基因检测结果，选择可能最有效的方案进行再挑战。但研究已表明，自一线伊马替尼耐药起，GIST患者即携带KIT/PDGFRA多个位点突变，并且随着治疗线数的增加，基因突变越复杂，异质性越高，而现有的一、二、三线药物仅对KIT/PDGFRA部分突变位点有效。如果针对突变位点采用两种靶向药物联合治疗，毒副作用又很难耐受，因此临床上有时也会采用两种靶向药物交替使用的办法。总体来说，在瑞派替尼问世之前，三线耐药后患者的治疗相当困难。

瑞派替尼中国获批，疗效和安全性优势改写GIST治疗格局

潘宏铭教授：继2020年瑞派替尼获FDA批准之后，2021年3月31日该药在中国获批，这是中国GIST治疗史上里程碑式的事件，四线治疗的空白从此被填补，中国GIST患者将迎来新生曙光。

从作用机制来看，与GIST既往靶向药物作用于ATP结合区不同，瑞派替尼是新型的开关控制抑制剂，可同时作用于激酶的开关口袋和活化环，通过双重作用机制阻止激酶活化，将激酶持续锁定在非活化即“关”的状态，因此对KIT/PDGFRA突变具有广泛的抑制作用。这一点在INVICTUS研究中得到了完美的体现。INVICTUS研究是瑞派替尼对比安慰剂用于晚期GIST患者≥四线治疗的Ⅲ期研究，也是瑞派替尼上市的关键性研究，该研究中，瑞派替尼组与安慰剂组患者的中位无进展生存期（PFS）分别为6.3个月和1.0个月，疾病进展或死亡风险降低85%（HR=0.15），客观缓解率（ORR）达11.8%，死亡风险也降低了58%[中位总生存期（OS）未达到 vs 6.3个月；HR=0.42]。针对INVICTUS研究所做的基因型分析数据显示，瑞派替尼对KIT/PDGFRA的所有突变类型均有效，以临床研究数据印证了瑞派替尼广谱作用的特点。难能可贵的是，对于这些已经接受过多线治疗的患者，瑞派替尼依然表现出了非常好的安全性和耐受性，患者的生活质量得到了明显改善。

瑞派替尼3项研究亮相AACR，为上市后临床实践带来多层面启示

潘宏铭教授：最近召开的2021 AACR年会上，瑞派替尼有3项研究获壁报展示。其中一项为四线桥接研究ZL-2307-002的初期结果，显示在中国和全球患者人群之间，瑞派替尼及其活性代谢物DP-5439的PK暴露量无显著差异。第二项对来自Ⅰ期（NCT 02571036）和INVICTUS研究中350例患者的瑞派替尼及DP-5439的popPK模型进行分析，结果显示既往胃切除术对瑞派替尼暴露无影响，轻度、中度肾功能损害患者在150 mg QD剂量下的瑞派替尼表观清除率（CL/F）和DP-5439表观清除率（CLm/F）与肾功能正常患者相当，轻度肝功能损害患者在150 mg QD剂量下的瑞派替尼CL/F和DP-5439 CLm/F与肝功能正常患者观察值相当，因此对于轻度、中度肾功能损害或轻度肝功能损害的患者不建议进行剂量调整。第三项则探索了合并用药对瑞派替尼暴露量的影响，提示PPI（泮托拉唑）不会影响瑞派替尼的药物代谢，联合使用无需剂量调整，但瑞派替尼应避免与强CYP3A诱导剂同时使用。

目前，瑞派替尼已经FDA和NMPA获批，这3项研究的结果对该药上市后的临床应用具有现实指导价值。

好药早用，期待二线治疗研究获得成功，造福更多GIST患者

潘宏铭教授：从INVICTUS研究数据看，瑞派替尼用于晚期GIST≥四线治疗无论在中位PFS（6.3个月）还是ORR（11.8%）上甚至超越了舒尼替尼二线治疗Ⅲ期研究的数据（中位PFS 5.6个月，ORR 6.8%）；并且Ⅰ期研究中，瑞派替尼用于二线治疗的中位PFS为10.7个月，ORR为19.4%，因此瑞派替尼往前线推进的潜力巨大。基于此，瑞派替尼与舒尼替尼头对头比较的二线治疗研究INTRIGUE正在进行中，该研究为Ⅲ期、双臂、随机、开放标签的国际多中心研究。国内也在开展两项桥接试验，一项就是刚刚在AACR会议上报告初期结果的四线桥接Ⅱ期研究ZL-2307-002，该研究旨在评价瑞派替尼用于晚期GIST患者的疗效、安全性和药代动力学，另一项则为评价瑞派替尼对比舒尼替尼用于伊马替尼进展GIST患者的Ⅱ期研究ZL-2307-003。从AACR大会上ZL-2307-002的初期结果来看，中国和全球患者人群之间，瑞派替尼和DP-5439的PK暴露量无显著差异。因此，我们有理由相信，无论是四线桥接研究还是二线桥接研究，都将取得与INVICTUS和INTRIGUE国际研究相一致的结果。期待中国的桥接研究获得成功，期待瑞派替尼造福更多中国GIST患者。

ZMCNNP20210518004

Expire Date 2022/05/18

责任编辑：Linda
排版编辑：Frank

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