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【2021EHA抢先看】CA-4948治疗高危MDS或AML耐受性良好，疗效前景看好

2021年05月17日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年6月09日～6月17日，第26届欧洲血液病协会（EHA）年会受新冠疫情的影响将以虚拟会议的模式召开。作为最重要的血液学会议之一，本次EHA年会共有1700余项研究的最新结果公布。Guillermo Garcia-Manero教授参与的CA-4948的1期剂量递增研究显示，对于高危MDS和AML，CA-4948单药耐受性良好，对有剪接体突变的患者显示出良好的治疗结果。【肿瘤资讯】现将摘要内容汇编如下，以供学习参考。

26届欧洲血液协会年会21.jpg A PHASE 1, DOSE ESCALATION TRIAL WITH NOVEL ORAL IRAK4 INHIBITOR CA-4948 IN PATIENTS WITH ACUTE MYELOGENOUS LEUKEMIA OR MYELODYSPLASTIC SYNDROME – INTERIM REPORT

摘要号：S165

研究背景

白介素-1受体相关激酶4（IRAK4）在toll样受体（TLR）或白介素-1受体（IL-1R）信号通路激活中发挥关键作用，刺激NFκB、触发炎症反应、肿瘤发生和恶性细胞生存。骨髓增生异常综合征（MDS）或急性髓系白血病（AML）的遗传突变包括影响剪接体的SF3B1和U2AF1，见于50%的病例中，导致高度活化的长型IRAK4（IRAK4-L）异构体表达。CA-4948是IRAK4和FLT3的新型口服抑制剂，这项研究旨在评估其安全性，耐受性和推荐的2期剂量（RP2D）。

研究方法

这是一项正在进行的1期剂量递增研究（NCT 042787688）。3 + 3设计中，招募复发或难治性高危MDS或AML成年患者，CA-4948口服剂量（DL）组分别为 200、300、400和500 mg，2次/日，28天1周期，治疗直到限制毒性或疾病进展。主要目标包括安全性和RP2D。次要目标包括早期疗效（ORR；可评估的患者为具有基线评估数据和至少一次随访评估数据）和药代动力学（PK）。探索性研究包括药效学（PD）作用机理（MoA）相关的生物标志物。

研究结果

截至2021年2月8日，已招募15例患者（10例男性，5例女性；中位年龄72岁，范围：32～84），为IPSS-R评估的高危MDS（N = 8）和7例AML，既往治疗中位数2（范围1～4），多数患者基线输血依赖。目前已经完成了200、300和400 mg，2次/日三个剂量水平的DLT评估。500 mg，2次/日的DL 4正在招募。治疗持续时间从<1～7个月不等，研究目前仍在招募。

安全性

治疗通常安全且可耐受。前3个剂量水平未报告DLT。1例治疗相关的剂量减少（3级眩晕），但未导致停药。

药代动力学/药效学：药物快速吸收，半衰期6小时，支持2次/日给药。暴露与剂量成比例增加。无大量累积，也无CYP450抑制或诱导作用。药效学结果待定。

有效性

9例可评估患者均有基线原始细胞计数升高，其中8例（89%）在所有剂量水平下均观察到骨髓原始细胞减少，包括1例CR，血液学完全恢复，1例CRi，微小残留病阴性，以及2例骨髓CR。3例有剪接体突变的患者均获得骨髓CR或更好的结果。有治疗反应的患者血液学改变亦恢复。

结论

对于高危MDS和AML，CA-4948单药耐受性良好，并显示出治疗作用。3例剪接体突变患者均获得骨髓CR或更好的结果。该研究将继续明确RP2D以及确定的PK和PD情况。

参考文献

https://library.ehaweb.org/eha/2021/eha2021-virtual-congress/324573/guillermo.garcia-manero.a.phase.1.dose.escalation.trial.with.novel.oral.irak4.html?f=menu%3D6%2Abrowseby%3D8%2Asortby%3D2%2Amedia%3D3%2Ace_id%3D2035%2Alabel%3D21988%2Aot_id%3D25570%2Amarker%3D1285%2Afeatured%3D17286

责任编辑：Amiee
排版编辑：亚楠