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探本溯源——从分子结构、药理学特性等看帕米帕利生物学特性优化之旅

2021年05月13日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在过去的几年里，我国已获批上市的PARP抑制剂共有四款，分别是奥拉帕利、尼拉帕利、氟唑帕利和帕米帕利。值得注意的是这四款PARP抑制剂在我国获批的卵巢癌适应证略有不同：奥拉帕利和尼拉帕利适用于卵巢癌一线维持治疗及铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗；氟唑帕利适用于既往经过二线及二线以上化疗的gBRCAm铂敏感复发性卵巢癌的治疗；帕米帕利是目前中国唯一同时具有铂敏感及铂耐药复发性卵巢癌治疗适应证的PARP抑制剂（适用于既往经过二线及以上化疗的伴有gBRCAm的复发性晚期卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者的治疗）。就此PARP抑制剂在卵巢癌的应用也拓宽了道路，为从“维持治疗”走向“去化疗”提供了可能。那么，这些都被称为“帕利”的PARP抑制剂，它们之间有何不同之处？

吴鸣

主任医师、教授

中国医学科学院北京协和医院

妇产科主任医师、教授

卫生部内镜专业委员会副主委

卫生部内镜监察委员会副总干事

中国抗癌协会腹腔镜与机器人分会副主任委员

中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员

北京妇科内镜协会副主任委员

中华妇科肿瘤协会会员

美国妇科肿瘤协会会员

美国腹腔镜协会会员

欧洲妇科肿瘤协会会员

欧洲妇科内镜协会会员等

2018年荣获国之名医称号

一、分子结构

排版设计1.png 从图中四款PARP抑制剂的分子结构可以看出：PARP抑制剂都有一个与烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）竞争结合PARP的烟酰胺部分，其可竞争性结合PARP并抑制其活性，是起关键作用的结构。然而不同PARP抑制剂的化学修饰手段存在一定差异，这些差异可能会导致药物的吸收及代谢等的不同。从分子结构角度来看，帕米帕利的化学分子结构紧凑，引入的氮原子提高了分子的溶解度，“并环”的化学结构降低了药物的清除率，从而提高了口服药物的生物利用度。同时独特的“并环”结构也增加了帕米帕利穿透血脑屏障的能力^[1]。

二、药代学特征

PARP抑制剂均为口服用药，药物的吸收值得被重点关注。BCS（生物药剂学分类系统）是根据活性药物成分的水溶性和肠道渗透性对药物进行的一个科学的框架性系统分类，主要考虑以下三个关键因素：溶解性、胃肠道的渗透性和溶出度，不同的分类代表药物在体内吸收的速度与程度。Papp（表观渗透系数）可反映药物的透膜性。从表1不难看出，帕米帕利在吸收性这个药代动力学角度更具有优势，不仅反映在其具有高的溶解度，Papp也反映出其具有高透膜性。

表1

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表格中数据来源^[2-6]

此外，一项动物实验^[^7]显示（如表2）：帕米帕利在脑组织的暴露量高，脑组织/血浆的浓度比值约为18%。研究表明，与奥拉帕利和尼拉帕利相比，帕米帕利具有更强的血脑屏障渗透活性。

表2

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三、PARP抑制与捕获能力

从PARP抑制剂作用机制的角度考虑，首先，PARP抑制剂通过抑制PARP1的催化活性阻断了PAR链的合成，从而抑制PARylation蛋白修饰的发生并阻断PARP1介导的DNA损伤修复信号。第二，PARP抑制剂也可能通过诱导PARP1捕获（PARP1 trapping）而杀死癌细胞。那不同的PARP抑制剂之间PARP1的半数抑制浓度（IC50）和PARP的捕获作用又如何呢？表3数据显示了不同PARP抑制剂对PARP1的IC50和PARP的捕获能力。从数据来看，帕米帕利在对PARP1的IC50和PARP的捕获能力方面均表现优异^[8]。

表3

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近期有研究证实PARP抑制剂激活先天性免疫反应功能主要依赖于PARP1的捕获，而不是PARP1抑制，具有更强的PARP1捕获能力的抑制剂会有更好的肿瘤治疗效果^[9]。不同PARP抑制剂在抑瘤效果上存在什么差别？在异种移植模型中，对奥拉帕利和帕米帕利的体内疗效进行了头对头比较^[7]。结果显示：帕米帕利在1.6 mg/kg浓度下的抑瘤效果与奥拉帕利25 mg/kg浓度相当，其效力约是奥拉帕利的16倍。

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四、PARP抑制剂耐药

PARP抑制剂的耐药机制大致可分四类：BRCA1或BRCA2基因截短突变的遗传逆转、BRCA1或BRCA2亚效等位基因活跃、DNA损伤修复重启和药物泵P糖蛋白（P-gp）过表达^[10]。前三类耐药的发生是难以避免的，但P-gp过表达而引起的耐药是可以避免的。简单来说，P-gp将细胞内的药物泵出细胞外，降低细胞内的药物浓度使细胞产生耐药性，使用非P-gp底物的PARP抑制剂则可避免该种耐药的发生。试验证明，奥拉帕利和尼拉帕利均是P-gp的底物，而帕米帕利为非P-gp底物的PARP抑制剂^[7]。这使得帕米帕利可能具有潜在更长的疾病控制能力。BGB-290-102研究数据结果显示，帕米帕利3线及3线以上治疗gBRCAm复发性卵巢癌，铂敏感组的中位缓解持续时间（mDOR）可长达14.5个月（95% CI： 11.1个月~NE）^[11]。此外，帕米帕利在3线及3线以上治疗gBRCAm铂耐药复发性卵巢癌患者中也具有一定的疗效优势，单药的客观缓解率可达32%（95% CI：13%~57%）；mDOR长达11.1个月（95% CI：4.2个月~NE）。

五、总结与展望

延缓复发，延长生存，并在某些患者实现“治愈”已经成为卵巢癌的治疗目标。随着PARP抑制剂的出现，卵巢癌的治疗已经取得了一定的成功。不同的PARP抑制剂具有不同的分子结构和药理学特性，这些特性可能与不同PARP抑制剂的抗肿瘤疗效具有一定的相关性。同时，随着PARP抑制剂在卵巢癌的进一步广泛应用，PARP抑制剂耐药也是临床需要面临的问题。

帕米帕利作为百济神州自主研发的PARP抑制剂，其在药物作用机制上具有不同于其他PARP抑制剂的特点：1. 非药物泵（P-gp）底物：具有潜在的低耐药性和更长的疾病控制能力；2. 高透膜性：更易穿透细胞膜，保持细胞膜内的有效药物浓度，从而改善临床持续缓解时间；3. 对PARP1酶表现出高选择性且对PARP酶具有高捕获性。随着帕米帕利在中国的获批上市，我们希望未来能够为卵巢癌患者带来更多的临床获益。

参考文献

1. Wang HX, Ren B, Liu Y, et al. Discovery of Pamiparib (BGB-290), a Potent and Selective Poly (ADP-ribose) Polymerase (PARP) Inhibitor in Clinical Development. J Med Chem, 2020;63(24):15541-15563.

2. Sun KM, Mikule K, Wang ZB, et al. A comparative pharmacokinetic study of PARP inhibitors demonstrates favorable properties for niraparib efficacy in preclinical tumor models. Oncotarget, 2018;9(98):37080-37096.

3. Niraparib欧盟评估报告, September 2017.

4. Biotransformation and disposition of niraparib, an investigational, selective human PARP-1 and PARP-2 antagonist, in vitro.Drug Metabolism Reviews, 2016.

5. Olaparib欧盟评估报告, October 2014.

6. Olaparib FDA 临床药理学评估.

7. Xiong Y, Guo Y, Liu Y, et al. Pamiparib is a potent and selective PARP inhibitor with unique potential for the treatment of brain tumor. Neoplasia, 2020;22(9):431-440.

8. A phase I Study of BGB-290,a Novel PARP1/2 Selective Inhibitor, in Patients with Advanced Solid Tumors,NCI-AACR-EORTC Presentation, 2015

9. Kim C, Wang XD,Yu YH. PARP1 inhibitors trigger innate immunity via PARP1 trapping-induced DNA damage response. Elife, 2020;9:e60637.

10. Bouwman P, Jonkers J. Molecular pathways: how can BRCA-mutated tumors become resistant to PARP inhibitors? Clin Cancer Res, 2014;20(3):540-547.

11. Wu XH, Zhu JQ, Wang J, et al. PHASE 2 STUDY OF PAMIPARIB IN CHINESE PATIENTS WITH ADVANCED OVARIAN CANCER. 2020 ESMO, poster 820

责任编辑：Linda
排版编辑：huajie