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“跃”见指南| 马军教授：2021 EHA/ESMO多发性骨髓瘤指南更新解读——一线治疗篇

2021年04月30日

由欧洲血液学协会(EHA)联合欧洲肿瘤内科学会(ESMO)共同发布的《2021 EHA/ESMO多发性骨髓瘤的诊断、治疗和随访临床实践指南》于2021年2月在HemaSphere上正式发表。本次指南是在2017年版本基础之上时隔4年的重大更新，内容覆盖多发性骨髓瘤（MM）的诊断和分期、一线治疗、难治性/复发性疾病治疗、浆细胞白血病管理、支持治疗及随访等方面，为多发性骨髓瘤的临床诊疗提供了有效指导。【肿瘤资讯】特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授针对指南中多发性骨髓瘤一线治疗的相关更新进行解读，分享最新进展。

马军主任医师教授博士生导师

哈尔滨血液病肿瘤研究所所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）监事会监事长
亚洲临床肿瘤学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟主席
中华医学会血液学分会前任副主任委员
中国医师协会血液科医师分会副会长
中国医师协会肿瘤分会副会长
1979年赴日本东京大学医学部留学，一直致力于血液系统的良恶性疾病的诊疗,特别以治疗白血病和淋巴瘤享誉业内。1982年在国内首先建立体外多能造血祖细胞培养体系，填补国内空白。自1983年至今应用维甲酸和三氧化二砷序贯疗法治疗急性早幼粒细胞白血病1200余例，10年无病生存率85%，达到了国际先进水平。先后在国内外刊物上发表论文200余篇，专著40余部, 获国家、省、市科技奖二十项。承担国家863重大科研项目8项，省、市级科研课题25项。

新标准、新方案成就两大更新亮点

马军教授：多发性骨髓瘤是一种进展迅速的疾病，新版指南在其诊断和治疗上都进行了重大更新。在诊断方面，新版指南指出抗骨髓瘤治疗应答标准最显著的进展之一是引入微小残留病灶（MRD），并明确提出MRD可作为无进展生存（PFS）的替代终点。在治疗方面，新版指南在2017版的基础上新增了新药及新的药物联合方案相关内容，例如：治疗方案由原来的两药、三药方案升级为四药方案，并引入单克隆抗体、ADC药物、细胞免疫治疗等新药应用于多发性骨髓瘤的治疗中，为多发性骨髓瘤的一线治疗及复发后治疗提供了更多的选择。

划时代创新标准，MRD成为PFS替代终点

马军教授：随着新药的不断涌现，MRD检测成为该领域的热点话题。在儿童急性淋巴细胞白血病和成人白血病（包括慢性髓系白血病）中，MRD已成为必做的检测。在急性早幼粒细胞白血病中，亚砷酸治疗的治愈标准就是MRD及相应基因均为阴性。而MRD检测在多发性骨髓瘤中具有划时代的重要意义。在新诊断的多发性骨髓瘤及复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，获得完全缓解（CR）的患者MRD阴性与PFS、总生存期（OS）延长具有密切相关性。

骨髓MRD阴性，定义为在100万个骨髓细胞（10^-6）中未见肿瘤浆细胞，与更高的临界值（10^-5）相比，PFS和OS获益更显著。因此，在接受一线治疗的多发性骨髓瘤患者中，MRD可被作为PFS的替代终点，这是2021版EHA-ESMO指南引入的新标准，具有划时代的创新意义。

维持治疗之中流砥柱来那度胺

马军教授：在新药辈出的骨髓瘤治疗时代，对于初治患者大剂量化疗（HDT）+自体造血干细胞移植（ASCT）仍是主要的治疗方法。多项研究表明VRd诱导治疗后患者非常好的部分缓解（VGPR）、完全缓解（CR）和MRD阴性率较高，并可延长患者的PFS。对于年龄＜70岁、无合并症的初治患者，2021版指南中推荐诱导治疗+HDT+ASCT+来那度胺维持治疗作为标准治疗方案。2017年发表于JAMA Oncology的一项关于MRD阴性与患者更好生存结局相关性研究的荟萃分析表明，与其他方案相比，来那度胺维持治疗可以获得MRD阴性或更长的PFS。这一结果与2012年发表于《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine）上的一项关于多发性骨髓瘤干细胞移植后来那度胺维持的研究结果一致。该研究共纳入614例年龄≤65岁、ASCT后伴非进行性疾病的患者，接受来那度胺或安慰剂维持治疗直至复发。研究主要终点为PFS，次要终点包括客观缓解率（ORR）、无事件生存（EFS）和OS。结果表明，来那度胺组患者的中位PFS得到显著改善，可长达41个月，而安慰剂组仅为23个月（P＜0.001）。来那度胺在随机分化后3年的PFS将近60%，而安慰剂组为35%（P＜0.001）。因此，对于初治时能够进行HDT+ASCT的患者，加用来那度胺维持治疗可显著改善预后，延长PFS、EFS和OS，该方案具有优效性。

此外，2017年《新英格兰医学杂志》上另一项纳入700多例VRd和移植治疗的多发性骨髓瘤患者的研究显示，VRd组和移植组均接受来那度胺治疗1年以上，两组患者（包括高危遗传学患者）的PFS均得到显著延长。基于上述研究数据，众多指南均推荐对于能够接受化疗的初治患者，建议加上ASCT及来那度胺维持治疗，其可延长患者的PFS。

高龄或不适合HDT和ASCT的优选方案

马军教授：一般而言，对于高龄或不适合HDT或ASDT的新诊断多发性骨髓瘤患者，优选VRd作为一线治疗方案。近年亦有一些专家将抗CD38单抗作为一线治疗，但中国尚无这方面的经验。

VRd的一线地位早在2017年的ESMO指南中就得到了认可，在临床实践中，VRd三药联合方案较Rd方案可显著延长不适合ASCT和HDT患者的生存时间。SWOG S0777研究为一项开放标签、随机Ⅲ期研究，从2008年4月至2012年2月共纳入525例初治多发性骨髓瘤患者。在随机分组后，有260例患者进入VRd组，261例进入Rd组；主要终点为PFS，次要终点为ORR（≥PR）。研究结果显示，VRd组患者的PFS较Rd组显著延长（43 个月vs 30个月；单侧检验P=0.0018），VRd组的中位缓解持续时间为52个月，Rd组为38个月（双侧检验P=0.0133）。基于该研究，2019年4月，欧洲药品管理局（EMA）批准了VRd治疗不适合ASCT的初治多发性骨髓瘤患者，自此VRd成为一线标准治疗。目前有研究显示，单克隆抗体应用于前线治疗亦可获得更好的疗效，对此我们期待相关循证医学证据的出现。

基于循证医学的个体化治疗抉择

马军教授：来那度胺作为抗血管生成剂和免疫调节剂已成为多发性骨髓瘤维持治疗的主流药物。目前指南推荐来那度胺维持治疗用于三大抗肿瘤药物蛋白酶体抑制剂、抗血管生成抑制剂（即免疫调节剂）、地塞米松等激素类诱导治疗后+HDT+ASCT的患者中。新版指南还提出，对于不能接受HDT和ASCT的患者仍选择VRd或加入抗CD38单抗（Dara）进行治疗。对于健康患者而言，倘若Dara-VMP和Dara-Rd方案不可用，则VRd是首选；对于不能接受先前方案的患者，则可考虑Rd和VMP。

概而言之，应根据患者的具体情况作出更细致的治疗方案选择。对于高危多发性骨髓瘤患者而言，来那度胺能够显著改善其PFS，这已获得强力的循证医学证据支撑，也充分体现着来那度胺在多发性骨髓瘤维持治疗中的重要作用。

带“瘤”生存，全程规范化管理描绘美好生活前景

马军教授：根据最新的“20-20-20”原则，高风险冒烟型骨髓瘤（SMM）定义为血清M蛋白≥2g/dl，血清FLC比＞20，BMPC＞20%。两项随机Ⅲ期研究显示，应用来那度胺或单克隆抗体可显著延长SMM患者的PFS。另有几项Ⅱ期临床研究显示，抗CD38单抗单药或联合Rd方案或可获得更好的疗效。基于上述可喜的研究结果，我们积极鼓励高侵袭性SMM患者参与Ⅲ期临床研究，以发现可提供OS获益的最佳方案，或提高患者的生活质量。

当下，多发性骨髓瘤已经成为像糖尿病、高血压等疾病一样可获得长期维持的疾病。虽说无法治愈，但多发性骨髓瘤的8年生存率已不容小觑。一线、二线、三线及后线药物，包括一、二、三代蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及抗血管生成抑制剂、其他小分子或大分子新药的出现，以及免疫细胞治疗、ASCT的应用，为多发性骨髓瘤患者带来了巨大的希望。即便多发性骨髓瘤无法实现临床治愈，但诸如高血压、糖尿病等慢性病的全程化、规范化、个体化管理将会促进多发性骨髓瘤患者活得更长，更有生活质量，而这也是我们工作的目标和目的。

责任编辑：肿瘤资讯-Ervin
排版编辑：tyxai3