4月23日~24日，2021 CSCO指南发布会盛大召开，多个瘤种指南更新发布，数十位业界最负盛名专家齐聚会场。会议期间，【肿瘤资讯】特别采访了消化道肿瘤领域的四位重磅级专家，浙江大学医学院附属第二医院张苏展教授和袁瑛教授、中山大学附属肿瘤医院陈功教授、上海复旦大学附属肿瘤医院盛伟琪教授，四位专家就此次肠癌更新内容作了更为详细地阐述，最后张苏展教授展望了肠癌诊疗的发展趋势。
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤中心主任
CSCO全国结直肠癌专委会主任委员
国际大学结直肠外科协会(IUSCR)区域主席
中国抗癌协会常务理事
全国大肠癌专业委员会前任主任委员
中华医学会肿瘤分会常委
卫生部结直肠癌早诊早治专家组组长
浙江大学医学院附属第二医院肿瘤内科主任
教育部恶性肿瘤预警与干预重点实验室副主任
中国临床肿瘤协会（CSCO）理事
CSCO结直肠癌专家委员会常务委员兼秘书
中国抗癌协会大肠癌专业委员会常务委员、遗传学组组长
浙江省癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
中山大学附属肿瘤医院结直肠科 副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO）副秘书长、常务理事
亚洲临床肿瘤学联盟（FACO）副秘书长
2015~2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）学术委员会委员
广东省抗癌协会大肠癌专委会主任委员
2019年第三届“国之名医.优秀风范”获得者
中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员
CSCO结直肠癌专委会常委
CSCO结直肠癌指南专家组秘书、执笔人
中国医师协会结直肠外科医师分会常务委员
中国研究型医院协会肿瘤MDT专委会副主任委员
国际肝胆胰协会转移性肝癌专委会副主任委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会肝转移分会副主任委员
美国临床肿瘤学会（ASCO ）会员
欧洲肿瘤学会（ESMO）会员
《NCCN直肠癌指南》中文版（人民卫生出版社出版）副主译
《中外胃肠外科杂志》编委
《癌症》、《中华医学》杂志英文版、《中华肿瘤杂志》特约审稿专家、
Annals of Oncology杂志结直肠癌中文版编委
The Oncologist杂志中文版编委
《新英格兰医学杂志》中文版《医学前沿》特约述评专家及编辑委员会委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
中国医师协会外科医师分会MDT专委会委员兼副秘书长
中华医学会病理学分会消化疾病学组委员
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会胃癌中青年协作组（学组）组长
中国抗癌协会肿瘤病理专业委员会肝脏疾病协作组（学组）委员
中国抗癌协会胰腺癌专业委员会神经内分泌肿瘤学组委员
上海市抗癌协会肿瘤病理专业委员会副主任委员兼秘书长
上海市医师协会病理科医生分会秘书长
上海市抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
2021新版CSCO结直肠癌指南的特点
张苏展教授：2021新版CSCO结直肠癌指南的特点主要体现在两个方面：第一，指南结合了2020年结直肠癌研究领域中比较肯定的进展，如MSI-H（微卫星高度不稳定性）结直肠癌患者的免疫治疗的有效率与生存获益明显优于化疗；直肠癌的放化疗加强治疗使得中低位进展期直肠癌患者有更多机会取得完全病理缓解、保留器官生理功能，这二项进展直接改变了现有的临床实践；第二，2021指南中更多地说明了哪些治疗方案并不是常规推荐。肿瘤治疗发展很快，尤其是免疫治疗已经成为临床常用的手段，现在国内免疫治疗药物也比较多，但绝大部分没有结直肠癌适应证。临床医生对于没有适应证治疗的应用既要谨慎又要创新，为此指南中明确指出哪些治疗可常规使用，而哪些治疗则应在临床研究范围内谨慎地观察使用。这种规定，不仅有益于患者，也可对临床医生起到保护作用。
2021新版CSCO结直肠癌指南围手术期治疗更新
陈功教授：2021新版CSCO结直肠癌指南更新颇多，作为外科医生，个人认为局部进展期直肠癌的围手术期治疗是其中最重要的更新之一。2021版指南直肠癌围手术期治疗中纳入了TNT治疗模式，即全程新辅助治疗。TNT概念于2015年提出，2020年ASCO会议上报告的关于TNT的三个重磅大型III期研究均取得了阳性结果。而2021年则是TNT模式在局部进展期直肠癌新辅助治疗中大放光彩的开端。既往局晚直肠癌治疗模式是三明治治疗，即手术在中间、术前新辅助放化疗、术后辅助化疗。2021年指南更新后，对部分患者重点推荐TNT治疗模式，即手术后移，将全部放疗与化疗前移到手术前进行。事实上2020版CSCO指南已简单提及这一策略，而2021年版则做出正式推荐，并重点推荐二类患者采用TNT模式治疗：第一类是总体预后差、不良预后因素多的局晚直肠癌患者。大量研究表明，TNT模式治疗可提高3年无病生存率，减少远处转移；第二类是保肛有困难的患者，通过TNT模式治疗可为患者创造更多的保肛机会。
2021新版指南在结肠癌围手术期治疗中也有几处更新值得关注。第一，欧洲开展的全球最大的新辅助治疗的FOxTROT研究显示，不是所有局晚结肠癌，即T3以上患者均能从奥沙利铂的术前6周期新辅助化疗中获益，亚组分析发现T4患者有获益。因而NCCN指南做出部分T4病例应考虑进行新辅助化疗的推荐。同样地，2021新版指南推荐局晚结肠癌可考虑做术前新辅助化疗。由于在T4患者中，尤其是T4b的患者多为初始不可切除，因此新版指南就T4b初始不可切除结肠癌新辅助或者转化治疗做出重点更新。此外，FOxTROT研究已发现，T4或淋巴结转移较多患者，有可能从新辅助化疗中获益，但特别需要强调的是MSI-H/dMMR（错配修复功能缺失）患者，新辅助化疗普遍不获益。因此新版指南特别强调，若拟行局晚期结直肠癌新辅助化疗，必须排除MSI- H的患者。这点非常类似于辅助化疗推荐中II期患者氟尿嘧啶单药辅助化疗时，一定要排除MSI- H患者。如此，这类局晚期MSI- H患者的新辅助治疗如何选择？基于荷兰NICHE研究和Keynote177研究中一线PD-1单抗的疗效，指南推荐局晚T4b结直肠癌拟行新辅助治疗时，可选择新辅助免疫治疗。
第二，基于IDEA研究结果，新版指南在辅助化疗方面做出部分更新。IDEA研究的主要终点是DFS，因此3个月和6个月的治疗时间引起很大争议。大部分人赞同绝大多数低危Ⅲ期疾病可只考虑3个月的化疗，DFS差别不大。2021年公布了IDEA研究的OS结果，进一步发现3个月与6个月的奥沙利铂辅助化疗对III期结直肠癌的OS影响很小，差别只有0.1%。因此目前普遍认为，就OS而言，绝大多数III期结直肠癌3个月化疗足矣。如果将高危、低危分开， CapeOX和FOLFOX方案分开，从OS角度出发，只有一种情况需要6个月的辅助化疗，即患者分期为高危且仅能采用FOLFOX方案。基于上述信息，2021版指南推荐，如果没有特殊情况，3个月的CapeOX方案应作为绝大多数低危III期患者的标准治疗方案，6个月仅适用于小部分不能耐受CapeOX方案的患者。
值得一提的是，新版指南在随访内容上做出的调整引人深思。结直肠癌的随访内容自2017版CSCO指南后一直没有更新，法国PRODIGE 13研究的更新结果显示，Ⅱ、Ⅲ期肠癌术后常规CT随访，与CEA或B超随访发现问题后再行CT检查，总生存（OS）的差别并不大。因此新版指南将这一研究作为CEA或B超随访方案的参考。这提示临床医生，术后随访要讲究卫生经济学，尤其中国肠癌患者基数巨大。这一推荐对于节约医疗资源十分重要，但往往容易被忽视。
2021新版CSCO结直肠癌指南晚期肠癌治疗的更新
袁瑛教授：2021新版CSCO结直肠癌指南晚期肠癌药物治疗的更新有如下几个方面。首先，转化治疗的患者推荐三药化疗联合西妥昔单抗，主要是针对野生型的转化患者，这一更新主要是源于三药化疗联合西妥昔单抗对野生型患者具有非常高的客观缓解率（ORR）。总体而言，三药化疗在中国医生的认可度正在逐步提高。2017年首版指南中还没有三药化疗推荐，2018年增加了三药联合贝伐珠单抗在转化治疗中的应用，2019年推荐用于转化治疗RAS、BRAF野生右半以及突变型患者，2021版新增了三药联合西妥昔单抗对野生型患者的转化治疗。这一过程体现了临床医生对三药化疗认可度及对三药化疗毒副反应把控能力的不断提高。但仍要再次提醒大家注意，三药治疗时要仔细地评估筛选患者，如身体健康状况好、年轻、亟需快速缩瘤，降低瘤负荷的患者；治疗时的剂量可以参照国内专家建议，2021年有三药化疗的中国专家共识发布。
第二，肠癌晚期患者的姑息一线、二线、三线治疗中都将MSI-H/dMMR患者单独区分出来，也就是说对于姑息治疗的患者，MSI-H的检测非常重要，姑息一线治疗前就要明确微卫星状态。如果是MSI-H/dMMR，应首先考虑免疫治疗，基于Keynote177研究的一线治疗推荐了帕博利珠单抗，姑息二线、三线治疗中没有限制PD-1抑制剂的类型 。
第三，姑息三线治疗中新增了二个治疗推荐，但只是Ⅲ级专家推荐。第一个新增的三线治疗推荐是TAS102联合贝伐珠单抗，主要源于一些II期研究以及一项头对头随机对照研究的结果，OS和无进展生存（PFS）都有获益，因为病例数有限，所以是三级专家推荐。第二个新增的三线治疗推荐是，野生型患者如果一线使用过西妥昔单抗治疗，三线治疗时可以再引入西妥昔单抗±伊立替康治疗。既往野生型患者三线治疗中虽然也有西妥昔单抗±伊立替康治疗推荐，但只限于一线、二线没有接受过抗EGFR单抗治疗的患者。此次更新推荐是来自一些小样本研究结果，具有21%的后线有效率，加上疾病稳定的患者，疾病控制率超过50%。因此在姑息三线治疗中推荐了西妥昔单抗+伊立替康的再引入。上述研究还显示，三线治疗时ctDNA检测是野生型的患者，再引入带来的获益更大，已突变患者再引入的价值非常有限，这一点非常重要。
第四，2021指南中将不推荐西妥昔单抗联合卡培他滨治疗删除，这是经专家组依据最新研究结果讨论后的决定。
最后，对于转移灶不可切除，原发灶无症状患者，到底原发灶要不要切除？这是一个争论已久的话题，也有很多临床研究探讨。2021年专家组就此也做出了相关推荐：要在MDT框架下讨论转移灶不可切除情况下，无症状的原发灶是否切除，讨论时需要考虑患者术后接受全身治疗的意愿和程度，考虑肿瘤造成的肠腔狭窄程度，后续可能的并发症风险等，进行综合评估。这个话题目前尚无定论，需要在MDT框架下经过专家讨论来做出最佳选择。
2021新版CSCO结直肠癌指南肠癌分子病理诊断的更新
盛伟琪教授：2020版肠癌的分子病理诊断更新较多，如RAS、RAF的检测，MMR与MSI的检测， HER2与NTRK的检测等。2021版肠癌病理诊断更新较少，主要集中于分子检测方面的更新。如转移性结直肠癌中，将RAS、RAF检测从二级推荐提升到一级推荐，体现了精准诊断对于精准治疗的作用。众所周知，结直肠癌的MMR和MSI检测，除了与治疗相关外，同时还有预后指导作用，此外亦与遗传性筛查相关。越来越多的临床研究证据显示，RAS、RAF既是转移性结直肠癌靶向治疗疗效的预测指标，同时也是预后的指标，AJCC中关于RAS与RAF结直肠癌的预后作用已作为二级证据。总之，肠癌分子检测重视度提升，源于它既有疗效的预测作用，同时对于预后的预测也非常重要。
2021新版CSCO结直肠癌指南体现了肠癌诊疗的发展趋势
张苏展教授：我认为2021新版CSCO结直肠癌指南对肠癌治疗发展趋势的体现主要有二：一是晚期结直肠癌的免疫治疗成为一线治疗推荐，在此之前免疫治疗虽有所涉及，但都是在化疗治疗失败后推荐。由于 Keynote177临床研究明确显示，MSI-H患者采用免疫治疗的疗效明显优于化疗，生存获益非常明显。因此从2021年始，免疫检查点抑制剂帕博利珠单抗作为MSI-H结直肠癌的一线推荐。需注意的是，免疫治疗中免疫治疗药物的选择，目前只有帕博利珠单抗有比较明确的临床数据支持，因此其他PD-1类药物应考虑在研究中和二线治疗后应用，因为一线治疗结果对患者生存影响比较大。二是2021新版指南中明确指出，对于低位晚期直肠癌，若有强烈的保留肛门意愿时，推荐术前加用强烈的化疗，不管加在放疗中间、与放疗同时还是加在放疗之后，都有明确的生存获益和pCR率 的提高。至于哪种方式更好，目前尚无直接比较，所以指南中也没有做出确切推荐，明确的是要加强术前化疗的治疗。
未来肠癌诊疗的深入探索
张苏展教授：我个人认为目前肠癌的治疗落后于胃癌，主要是因为MSS肠癌患者未能从免疫治疗中获益。目前有大量研究正在探索MSS肠癌患者如何从免疫治疗中获益，如免疫治疗联合TKI，免疫治疗联合化疗，免疫治疗联合贝伐珠单抗治疗等。这些研究个人认为非常重要，因为结直肠癌患者中90%以上都是MSS患者。现在已有研究显示，MSS的食管癌与胃癌患者可从免疫治疗中获益，所以个人认为MSS的结直肠癌可能只是还没有找到合适的免疫治疗方式。现在国内针对MSS肠癌免疫治疗的研究比较多，但也存在较大问题，即各自为政，研究虽类似，但所用药物、给药次序、或给药剂量都有很大差距，没有形成合力。因此我非常希望CSCO专业委员会牵头，带领全国的医学中心，开展对MSS肠癌患者免疫治疗的研究，力争在更短时间内找到有效的免疫治疗模式用于MSS肠癌的治疗，让免疫治疗也能造福于更多的结直肠癌患者，尤其是MSS患者。
排版编辑：Alissa
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