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2021 ENETS：曹丹教授点评James Yao教授关于NET领域真实世界研究的报告

2021年04月16日

整理：肿瘤资讯

2021年欧洲神经内分泌肿瘤学会年会（ENETS）已经落下帷幕，但其精彩内容值得我们继续关注与学习。在本次ENETS会议上，在神经内分泌肿瘤（NET）研究领域享有盛名的James Yao教授分享并分析了近年来真实世界中NET的综合治疗方法。而真实世界研究更能反映自然环境下临床治疗的现状，四川大学华西医院曹丹教授对这些真实世界的研究进行点评分享，欢迎各位读者交流讨论。

Real-world treatment patterns of gastrointestinal neuroendocrine tumors: A claims database analysis

胃肠道神经内分泌肿瘤的真实治疗模式：一项索赔数据库分析

第一项研究【1】，来自2个美国商业索赔数据库的数据，回顾分析了2009年~2014年，2258例患者中GI NET的现实治疗模式。本研究中药物治疗分为4组：SSA（生长抑素类似物）、TT（靶向）、CC（化疗）和IF（干扰素）。SSA包括奥曲肽和兰瑞肽，TT包括依维莫司和舒尼替尼，CC包括替莫唑胺、链脲佐菌素、多柔比星、氟尿嘧啶、卡培他滨、奥沙利铂等。肝局部治疗包括肝切除术、移植、病灶消融、栓塞和放疗。

SSA是最常见的初始药物治疗，59.6%的患者使用SSA单药一线治疗，33.3% 接受化疗、3.6% 接受靶向治疗、 0.5% 接受干扰素，其余患者接受联合治疗。一线进展后有33.3%的患者选择SSA联合靶向、23.3%选择SSA联合化疗等治疗。总体平均一线治疗时长为361天，其中SSA单药治疗平均为449天，化疗为215天，靶向治疗为267天。59%的患者在一线治疗后停止治疗，只有不到10%的患者接受二线治疗。综上所述，一线治疗以使用SSA单药最为常见，其次是化疗，一线进展后选择SSA联合靶向治疗者最为常见。

图1.一线治疗方法

图2.一线进展，二线治疗方法

Real-World Treatment Patterns and Clinical Outcomes in Advanced Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors (GI NET):A Multicenter Retrospective Chart Review Study

晚期胃肠道神经内分泌肿瘤（GI NET）的真实世界治疗模式和临床结局：一项多中心回顾性病例回顾研究

第二项研究【2】，回顾分析了美国4家大型三级医疗中心晚期GI NET患者的治疗模式和结局。总共纳入273例患者；156例（57%）为原发性回肠NET，174例（64%）为功能性NET。一线治疗包括SSA单药治疗88.6%或联合治疗1.8%、肝脏局部治疗（liver-directed therapy, LDT） 7.7%、细胞毒化疗或干扰素1.9%。155例患者继续接受二线治疗。二线SSA单药加量治疗(17%)或SSA联合治疗（75.5%）, 其中接受SSA联合PRRT治疗（2.6%），单纯LDT (3.9%)。SSA一线停药的中位时间为154个月，细胞毒化疗一线停药的中位时间为3.8个月。一线治疗所有患者的中位OS为151.8个月，其中一线治疗使用SSA的患者中位OS为178.9个月。综上所述，本研究评估了长达30年的治疗模式，表明SSA单药治疗是目前最常用的一线治疗方案。本研究中一线治疗使用SSA的患者，中位OS长达178.9个月。SSA单药加量治疗或与其他治疗联合是二线治疗中最常见的治疗方案。

图3.一线、二线治疗方案

Real-world treatment patterns in advanced pancreatic neuroendocrine tumors in the era of targeted therapy: perspectives from an academic tertiary center and community oncology practices

靶向治疗时代晚期胰腺神经内分泌肿瘤的真实世界治疗模式：来自一家三级学术中心和肿瘤实践社区的观点

第三项研究【3】来自美国三级癌症中心——加州大学旧金山分校（UCSF）以及美国社区实践OncoEMR数据库（ALTOS），2010年1月~2013年12月，54例无法切除、局部晚期或转移性pNET患者（NUCSF = 23；NALTOS = 31）的随访数据。随访时间为22.9个月。在UCSF，最常用的治疗方法为SSA（ALTOS中52.2% vs. 45.2%；p = 0.61）、手术（ALTOS中47.8% vs. 6.5%；p<0.01）和化疗（ALTOS中26.1% vs. 19.4%；p = 0.56）；依维莫司是最常见的靶向治疗（依维莫司ALTOS组22.6%，UCSF组21.7%；p = 1.00）。两组中， UCSF组的患者接受的治疗线多于ALTOS组的患者；UCSF组使用的侵入性治疗方法比ALTOS组更多；化疗患者的中位治疗中止时间显著短于靶向治疗患者（化疗 2.1个月vs.靶向 18.6个月，p<0.001）。此项研究认为，新诊断晚期pNET患者的治疗模式和持续时间，在不同实践环境中差异很大，有必要进行深入研究。

图4. ALTOS治疗流程图

图5. UCSF治疗流程图

专家点评

曹丹教授，四川大学华西医院

第一项美国索赔数据库的研究，样本量比较大，描述了GI NET的真实世界治疗（2009 - 2014年）。有3个结果特别令人感兴趣。首先，最常见的初始药物治疗是SSA，以单药为主，平均使用持续时间近15个月。其次，其余大多数开始化疗（CC），极少部分使用靶向（TT）或肝脏局部治疗，建议治疗仅当无其他选择（SSA、TT或肝脏局部治疗）可行时，才进行CC治疗。第三，尽管有许多可用的治疗选择，但观察到少于1/10的患者接受二线药物治疗，可能在当时二线治疗并没有得到普及。

第二项研究评估了在癌症中心定期随访的患者，在长达30年的时间内的治疗模式。较长的随访持续时间，使我们能够观察到整个患者疗程中的治疗模式。SSA在推荐剂量下通常用作GI NET患者的初始治疗，并通常继续加量治疗或与其他治疗联合用于长期治疗。进一步证实，在三级转诊中心接受治疗的晚期GI NET患者的总生存期相对较长，并且这些患者常用多线治疗。

而对于晚期pNETs患者，如何确定不可切除的pNET患者的最佳治疗方案，存在相当大的争议。可选择的治疗方法包括SSA、靶向药物（依维莫司、TKI类）、化疗和肝脏局部治疗等。最常见的治疗为SSA、手术和化疗。第三项研究值得关注的是，依维莫司在8.9%的患者（12.5%的ALTOS患者和4.8%的UCSF患者）中用作一线治疗，但舒尼替尼在两种情况下均很少使用（ALTOS时为4.2%，UCSF时为0.0%），数据表明依维莫司的使用多于舒尼替尼（UCSF和ALTOS）。除SSA外，在学术中心会更多地使用手术、肝脏局部治疗等侵入性治疗。

综上所述，晚期胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗是个复杂的过程，需要根据肿瘤部位，病理分级，肿瘤是否有功能、症状，肿瘤类型和范围，以及肿瘤进展速度，进行个体化治疗。最常用的治疗方法是一线SSA单用，或者二线SSA加量以及与其他药物的联合使用，但是总体治疗模式仍需继续探讨。除SSA外，在大的学术中心会使用更多的侵袭性治疗手段，以及靶向治疗和化疗，这些都需要进行前瞻性研究来更完整地评估。

曹丹

医学博士，主任医师，硕士生导师

四川省卫健委学术技术带头人

四川大学华西医院肿瘤科（腹部）书记兼副主任

中国临床肿瘤学会（CSCO）胰腺癌专委会委员

中国医疗保健国际交流促进会神经内分泌肿瘤分会委员

中国研究型医院学会消化外科神经内分泌肿瘤学组委员

中国抗癌协会肿瘤热疗热灌注化疗专委会副主任委员

四川省抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会副主任委员

四川省医师协会胰腺病分会副会长

四川省肿瘤学会神经内分泌肿瘤专委会副主任委员

四川省肿瘤学会肝癌专委会副主任委员

四川省肿瘤学会胆胰专委会常务委员

《Frontiers in Pharmacology 》SCI杂志编委

参考文献

[1] Benson III A B, Broder M S, Cai B, et al. Real-world treatment patterns of gastrointestinal neuroendocrine tumors: A claims database analysis[J]. World journal of gastroenterology, 2017, 23(33): 6128.

[2] Kulke M H, Benson A B, Dasari A, et al. Real‐World Treatment Patterns and Clinical Outcomes in Advanced Gastrointestinal Neuroendocrine Tumors (GI NET): A Multicenter Retrospective Chart Review Study[J]. The oncologist, 2019, 24(8): 1056-1065.

[3] Herring M, Huynh L, Duh M S, et al. Real-world treatment patterns in advanced pancreatic neuroendocrine tumors in the era of targeted therapy: perspectives from an academic tertiary center and community oncology practices[J]. Medical Oncology, 2017, 34(5): 88.

排版编辑：肿瘤资讯-Bella