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聚焦2021 AACR丨沈琳教授：利好！中国和全球患者人群瑞派替尼PK暴露量无显著差异

2021年04月12日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年第112届美国癌症研究协会（AACR）年会于4月10日~15日，5月17~21日以线上虚拟形式召开。据悉，AACR年会是全球历史最悠久、规模最大的肿瘤研究学术会议之一。会议聚焦可推动临床实践变革的突破性研究，汇聚了肿瘤领域最前沿研究成果，是全球肿瘤研究的风向标。

在本届会议中，北京肿瘤医院沈琳教授团队的一项探索瑞派替尼及其活性代谢产物在中国胃肠间质瘤（GIST）患者中药代动力学研究纳入大会POSTER（LB126）^[1]，这是继瑞派替尼在中国获批上市又一重大喜讯！【肿瘤资讯】特邀该研究的通讯作者沈琳教授，谈谈这项立足于中国人群的研究可能带来哪些临床实践变革。

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研究介绍

研究背景

GIST是胃肠道肿瘤中最常见的间叶源性肿瘤，年发病率为10~15/百万^[2,3]。在中国每年有3万多人被诊断为GIST^[4]，其中约96.5%的患者携带KIT或PDGFRA基因突变^[5]。瑞派替尼是一种开关控制酪氨酸激酶抑制剂，可通过双重作用机制广泛地抑制KIT和PDGFRA激酶信号^[6]。基于INVICTUS研究结果^[7]，瑞派替尼已在美国、加拿大、澳大利亚，中国香港获批用于晚期GIST的四线标准治疗。

本研究旨在评估瑞派替尼及其活性代谢产物DP-5439在中国GIST患者中的药代动力学（PK）特征，并利用非房室分析方法（NCA）和群体药代动力学建模分析（Pop-PK）比较中国与全球患者人群的药物暴露差异。

研究方法

这是一项在国内进行的单臂、多中心Ⅱ期桥接试验（ZL-2307-002），旨在评估瑞派替尼治疗晚期GIST的有效性、安全性及PK特征。

研究设计如下：1）入组后D-7单次给药，瑞派替尼150mg；随后以28天为一个周期，从D1开始使用瑞派替尼，每天150mg给药一次；2）患者接受了密集或稀疏PK采血；3）用液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）分析血浆样品，测定瑞派替尼及DP-5439的血药浓度。

使用Phoenix WinNonlin®软件分析获得NCA数据，并将中国人群的PK特征与一项全球多中心开放性Ⅰ期研究（DCC-2618-01-001）进行了比较； Pop-PK研究采用NONMEM®软件来构建非线性混合效应模型，具体的数据来源于3项临床研究，分别为ZL-2307-002和2项全球性研究（DCC-2618-01-001和DCC-2618-03-001，后者为一项双盲Ⅲ期随机临床研究）。基于群体药代动力学研究，研究者评估了种族因素（亚裔vs.非亚裔）与试验区域因素（中国vs.非中国）对瑞派替尼及DP-5439的PK特征的影响。

研究结果

在NCA分析中共纳入15例中国患者，群体药代动力学建模共纳入来自3项研究的379例患者。中国和全球患者人群之间的基线特征基本相似，详见表1。

表1. 群体药代动力学数据的基线特征

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根据非房室模型分析数据，单次及连续口服瑞派替尼后，血浆中检测到的瑞派替尼及其代谢物DP-5439，观察到中等到较大的PK变异（详见表2）。连续治疗15天后，观察到瑞派替尼有蓄积。相较于瑞派替尼，活性代谢物DP-5439的暴露略高。总体而言，在中国患者中瑞派替尼和DP-5439的PK暴露量与全球患者相似。

表2. 单剂量和多剂量的PK参数概况

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*中国患者几何均值与全球患者几何均值的差异[即(中国患者几何均值-全球患者几何均值)/全球患者几何均值，以绝对值表示]。

C_max：最大血浆浓度；CV：变异系数；NR：未报告。

群体药代动力学研究表明，瑞派替尼和DP-5439在亚裔和非亚裔人群之间的暴露量无显著差异（P＞0.05，见图1），中国人群和非中国人群之间亦无显著差异（P＞0.05，见图2）

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图1. 种族对稳态暴露的影响

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AUCss：稳态血浆浓度-时间曲线下面积；Cmax,ss：稳态最大血浆浓度；Cmin,ss：稳态最低血药浓度

图2. 试验地区对稳态暴露的影响

研究结论

在中国和全球患者人群之间，瑞派替尼及其活性代谢物DP-5439的PK暴露量无显著差异。

专家点评

瑞派替尼是首个针对开关口袋设计的激酶抑制剂，可广泛抑制KIT及PDGFRA原发和继发突变。在晚期GIST≥4线治疗的INVICTUS研究是一项全球多中心、双盲、随机对照的Ⅲ期研究，研究结果显示相较于安慰剂组，瑞派替尼治疗组降低了85%的疾病进展或死亡风险。基于这一研究结果，瑞派替尼于2020年5月获得美国FDA批准上市。在INVICTUS研究基础上，我们开展了瑞派替尼在中国GIST患者四线治疗的桥接研究，从2020年4月开始入组，到2020年8月完成全部患者入组。目前结果显示：基于中国人和全球PK数据的分析，中国和全球患者之间瑞派替尼及其活性代谢物的药代动力学特征并无显著差异。后续会进一步细化其在中国人群的使用，获得更多中国人群数据，惠及更多中国GIST患者。值得庆祝的是，2021年3月31日瑞派替尼在中国正式获批上市，为中国四线GIST患者建立起全新的标准治疗，让更多中国GIST患者重获希望。

参考文献

1. Jian Li, Jun Zhang, Xingye Wu et al. Population and Non-Compartmental Pharmacokinetic Analysis of Ripretinib and its Active Metabolite in Chinese Patients with Gastrointestinal Stromal Tumor. AACR 2021, LB126.

2. Lostes-Bardaji M Julia,García-Illescas David,Valverde Claudia et al. Ripretinib in gastrointestinal stromal tumor: the long-awaited step forward.[J] .Ther Adv Med Oncol, 2021, 13: 1758835920986498；

3. Miettinen M, Lasota J. Gastroenterol Clin North Am 2013;42:399-415；

4. Rosa, K. OncLive. Available at: https://www.onclive.com/view/ripretinib-takes-step-toward-chinese-approval-for-advancedgist. Accessed on 3 March 2021；

5. Li Jian,Shen Lin,The current status of and prospects in research regarding gastrointestinal stromal tumors in China.[J] .Cancer, 2020, null: 2048-2053.

6. Smith Bryan D,Kaufman Michael D,Lu Wei-Ping et al. Ripretinib (DCC-2618) Is a Switch Control Kinase Inhibitor of a Broad Spectrum of Oncogenic and Drug-Resistant KIT and PDGFRA Variants.[J] .Cancer Cell, 2019, 35: 738-751.e9.

7. Blay Jean-Yves,Serrano César,Heinrich Michael C et al. Ripretinib in patients with advanced gastrointestinal stromal tumours (INVICTUS): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial.[J] .Lancet Oncol, 2020, 21: 923-934.

ZMCNNP20210409001

Expire Date 2022/04/09

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责任编辑：Yoly
排版编辑：Frank