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【柳叶刀•肿瘤】新辅助放化疗后达cCR的直肠癌患者，实施”观察－等待“策略应严密随访几年？

2021年04月08日

编译：肿瘤外科咨讯

来源：肿瘤外科资讯

近日，一项回顾性、国际、多中心注册研究结果在国际权威杂志《柳叶刀•肿瘤》（The Lancet Oncology）上发表，研究结果提示对于新辅助放化疗后获得完全缓解的直肠癌患者，若采取“观察－等待”策略后的前3年内达到并维持临床完全缓解，则后续可以适当降低对患者的随访强度。

研究背景

“观察－等待”策略即是对于新辅助放化疗后获得临床完全缓解（cCR）的患者，不立即进行手术而进行器官保留的治疗策略。目前，该策略已成为直肠癌治疗领域的前沿，通过“观察－等待”策略，可以让患者在保留器官功能的同时，不用接受大型手术，从而避免了因手术导致的并发症和死亡风险。

当然，对于“观察－等待”策略而言，即使患者已经在新辅助治疗后获得cCR，亦具有局部复发和/或全身转移的风险。总体而言，对于获得cCR的患者，3年内发生局部复发的风险为 25%~30%，而且在新辅助放化疗后7年发生局部复发的情况亦有报道。因此，对于采取“观察－等待”策略的患者，建议进行长期、强化的随访策略。

国际观察－等待数据库（IWWD）是目前最大的直肠癌新辅助放化疗患者数据库，为了分析在数据库中患者的生存情况，以明确实施“观察－等待”策略患者的随访时间，研究者开展了本研究。

研究方法和结果

本研究是一个回顾性、多中心注册并使用IWWD数据库的研究，其中，包括了来自15个国家47个临床治疗中心的数据。研究所纳入的患者均为在1991年11月～2015年12月31日期间，年龄在18岁及以上的进行新辅助化疗后获得cCR并后续采用了“观察－等待”策略的直肠癌患者。cCR的标准和具体的随访策略则由各中心自行决定。研究者使用Conditional生存模型，对采取”观察-等待“策略的直肠癌患者分别在1、3、5年内维持cCR状态后，继续进行2年的随访，以评估疾病在2年内没有局部复发和远处转移的情况。研究的主要终点是3年（cCR 1年后）的2年条件性无局部复发生存率以及5年（无远处转移3年后）的2年条件性无远处转移生存率。

研究者共从IWWD数据库中提取出793例患者纳入研究（表1）。研究结果显示，中位随访时间为55.2个月（IQR 36.0~75.6个月）。1年cCR患者的2年条件性无局部复发生存率为88.1%（95%CI 85.8%～90.9%），3年cCR患者的2年条件性无局部复发生存率为97.3%（95%CI 95.2%～98.6%），5年cCR患者的2年条件性无局部复发生存率为98.6%（95%CI 97.6%～100.0%）（表2，图1）。在无远处转移生存率方面也观察到了类似的结果。1年cCR患者的2年条件性无远处转移生存率为93.8%（95%CI 92.3%～95.9%），3年cCR患者的2年条件性无远处转移生存率为97.8％（95%CI 96.6%~99.3%），5年cCR患者的2年条件性无远处转移生存率为96.6%（95%CI 94.0%~98.9%）（表2，图2）。

表1：患者基线情况

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表2：局部复发和远处转移的观察数据

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图1：获得cCR 1、3、5年后的2年条件性无局部复发生存率

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图2：获得cCR1、3、5年后的2年条件性无远处转移生存率

COX回归分析显示，整个队列中与局部复发风险显著相关的是cT分期和总放疗剂量（表3）。

表3：COX回归分析结果

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讨论

本研究是第一个针对在经新辅助放化疗后获得cCR的直肠癌患者，在达到并维持cCR 1、3、5年后，再继续为期2年的随访以评估患者疾病的局部复发和远处转移风险的一项长期、大队列、多中心的研究。对于在新辅助放化疗后获得cCR且后续采用“观察－等待”策略的直肠癌患者，有发生局部复发和远处转移的风险是采用本策略的重大隐患，而且，由于未知的复发模式，建议对此类患者采取多种的强化随访策略。本研究结果表明，对于新辅助放化疗后获得cCR并采取“观察－等待”治疗策略达到并维持cCR长达3年的患者，局部复发的风险低于5%，同时，这些患者发生远处转移的风险也很低。根据这些研究结果，直肠癌患者在达到并维持cCR 3年以上后，不太可能需要对直肠进行强化监测以检测局部复发的风险。对于进行标准治疗（包括根治性切除）的直肠癌患者，在3年后没有出现任何局部复发或远处转移的迹象，可被纳入完善的随访计划中。

局部复发风险的COX回归分析结果是本研究的亮点之一，既往研究表明cT基线分期是局部复发的重要危险因素，cT分期每增加一级，可预期的局部复发风险增加约10%，不过在2020年所发表的一篇文章指出，一旦患者获得并维持cCR 1年及以上，则cT2期和 cT3期患者之间的这种差异可能会消失。本研究结果也显示只有在第1年的随访中才观察到cT3期和cT4期患者局部复发的风险增加。所以，综合以上研究结果，建议对于所有cT分期的患者，均可以在获得并维持cCR 1年以之后，采取相同的随访策略。

对于另一个与局部复发风险显著相关的潜在危险因素总放疗剂量而言，既往的研究认为接受高剂量放疗加化疗的患者，通常容易获得cCR，且局部复发的风险低。然而，本研究显示对于获得并维持cCR 1年的患者，在后续2年的随访时间中，使用不同的放疗剂量进行放疗的患者，局部复发的发生率相似。

未来的研究将会主要聚焦于两点，其一，患者在获得cCR的第一个3年内，可对强化和非强化的随访策略进行比较；其二，对于已获得并维持cCR 1年的患者，可开展前瞻性研究，探究可以降低这些患者局部复发风险的放疗的确切剂量。

参考文献

Fernandez LM, São Julião GP, Figueiredo NL, et al. Conditional recurrence-free survival of clinical complete responders managed by watch and wait after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer in the International Watch & Wait Database: a retrospective, international, multicentre registry study[J]. Lancet Oncol, 2021;22(1):43-50. https://doi.org/10.1016/ S1470-2045(20)30557-X .

责任编辑：Grace
排版编辑：Grace