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【专家访谈】陈元教授与张红梅教授共话NSCLC精准免疫治疗策略及irAE管理

2021年04月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在免疫治疗研究如火如荼开展的时代，随着新的治疗方式、治疗组合的出现，一系列与之伴随的问题浮出水面。如何进行PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂的抉择？如何管理免疫治疗相关不良事件（irAE）？在信迪利单抗ORIENT-11研究获得优效性结果的今天，对于驱动基因阴性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗还有哪些值得探索的方向？这些都是临床上热切关注和亟需解答的问题，【肿瘤资讯】就相关问题对华中科技大学同济医学院附属同济医院陈元教授和空军军医大学西京医院张红梅教授进行采访。

陈元

主任医师

华中科技大学同济医学院附属同济医院胸部肿瘤科主任
作为访问学者在美国MD Anderson癌症中心学习1年。
中国医促会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
CSCO支持与康复治疗专家委员会常委
中国抗癌协会癌症姑息治疗与康复专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗癌协会放射治疗专业委员会委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会副主任委员
湖北省医学会肿瘤学分会常委
湖北省医师协会肿瘤医师分会副主委
湖北省抗癌协会副秘书长/常务理事
湖北省抗癌协会癌症姑息与康复专业委员会主任委员
湖北省抗癌协会肺癌专业委员副主任委员
湖北省靶向治疗专业委员会副主任委员
武汉医学会放射肿瘤学专业委员会副主任委员

张红梅

副教授、副主任医师、肿瘤学博士、硕士研究生导师

空军军医大学第一附属医院(西京医院)肿瘤科主任
主要从事肺癌等恶性肿瘤的内科治疗
中华医学会肿瘤学分会青年委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年专家委员会委员
陕西省医学会肿瘤内科分会副主任委员

从作用机制和荟萃分析看PD-1/PD-L1抑制剂的疗效和安全性

陈元教授：PD-1是程序性死亡受体，在免疫抑制中发挥重要作用，而PD-L1是PD-1的配体，两者在通路上结合之后，就可以对T细胞的活化和随之而来的效应进行调节。正常情况下，两者可以对人体的免疫耐受进行维持，即不让免疫系统对正常组织发动攻击。因此，PD-1/PD-L1所在的通路被称为免疫检查点，针对它的抑制剂被称为免疫检查点抑制剂。

肿瘤细胞表面也可以表达PD-L1，PD-L1与T细胞表面的PD-1结合之后，就可以抑制抗肿瘤免疫的发生，使肿瘤细胞发生免疫逃逸。PD-1/PD-L1抑制剂可以抑制PD-L1和PD-1的结合，解除了免疫抑制作用，从而活化T细胞功能，发挥杀伤肿瘤的作用。虽然PD-1/PD-L1抑制剂都可以阻止PD-L1和PD-1的结合，但是药物作用机理却存在差别。这是由于PD-1的配体除了之前所说的PD-L1，还有PD-L2以及其他配体，而PD-1和PD-L2的结合也与免疫耐受有关。因此，使用PD-1抑制剂既可以阻止PD-1和PD-L1的结合，亦可以阻止PD-1和PD-L2的结合，而PD-L1抑制剂只可以阻止PD-1和PD-L1的结合，所以，两者所带来的治疗反应会存在差别。

PD-1抑制剂直接作用于T细胞表面的PD-1，在活化T细胞的同时也对免疫耐受带来一定的破坏，因此，可能会造成免疫细胞对正常组织的攻击。从这个理论角度而言，可能PD-L1抑制剂更具备优势。然而，目前临床上尚没有PD-1抑制剂和PD-L1抑制剂直接头对头比较的研究，大家只能通过回顾性研究分析或者荟萃分析，观察两者的疗效和毒副反应。从现有的数据而言，在疗效上，PD-1抑制剂的确具备一定优势，不论是单药抑或联合用药均是如此；在安全性上，不论是在总体不良事件、3～4级不良事件还是与免疫相关的重度不良事件、不良事件所导致患者的死亡方面，两者相似。当然，在真实世界的应用时，又并非完全如此，PD-1抑制剂导致的肺炎发生率似乎会更高一些。

驱动基因阴性非鳞NSCLC未被满足的临床需求

张红梅教授：NSCLC除病理诊断和分期诊断外，分子诊断尤为重要，如未发现肺癌相应驱动基因突变，患者失去针对EGFR/ALK/ROS1的等靶点的靶向治疗机会。目前，驱动基因阴性NSCLC患者，未被满足的临床需求主要包括：其一，尚无最佳的生物标志物能尽善尽美的进行免疫治疗优效人群的筛选；其二，尚未明确哪部分患者可以最低的代价获得最好的疗效，即：哪些PD-L1高表达的人群，可以使用PD-1抑制剂单药治疗，哪些则必须联合治疗。因此，需要进一步筛选挖掘更丰富的生物标志物帮助筛选免疫治疗获益人群。

免疫治疗时代下，传统治疗药物的角色

张红梅教授：传统治疗药物包括化疗药物、抗血管生成药物等，我觉得需做到以下几点。第一，找个“好搭档”，以免疫联合化疗的研究为例，既有PD-1单抗联合培美曲赛＋铂类，又有联合白蛋白紫杉醇＋铂类，亦有吉西他滨＋铂类药物与免疫治疗的联合，谁是最佳“搭档”？需进一步深入挖掘。第二，提高化疗药物的靶向性，比如开发新型抗体偶联药物，如DS-8201，既具备针对HER2分子的靶向性，又具备化疗药物之细胞毒作用，如将其与PD-1抑制剂联合，或许能针对部分患者取得更佳的疗效。第三，探寻协同作用机制，抗血管生成药物与PD-1单抗药物的联合治疗，目前在多个瘤种的临床研究中，均显示出强强联合的良好疗效，比如信迪利单抗联合安罗替尼，虽然该联合方案仅为小样本研究，22例患者ORR达70%以上，提示肺癌一线治疗chemo-free不再是梦想。另外，IMpower150研究的三强联合方案，亦能帮助患者获得较好的客观缓解率（ORR）和总生存（OS）。因此，在免疫治疗时代，传统治疗药物成为免疫治疗的好搭档，进一步提升疗效。

ORIENT-11研究改变驱动基因阴性晚期非鳞NSCLC的治疗格局

张红梅教授：ORIENT-11研究，是信迪利单抗联合化疗在晚期非鳞NSCLC患者一线治疗的随机双盲Ⅲ期研究，无进展生存期（PFS，8.9个月）和安全性都非常令人满意，为驱动基因阴性非鳞NSCLC患者的一线治疗增添了重要的选择。不论患者PD-L1表达状态如何，都能从信迪利单抗联合化疗方案中获益，且现在价格进一步降低，具备非常亲民的可及性。

irAE的发生特点与PD-1抑制剂联合化疗的不良反应

陈元教授：免疫治疗与化疗、靶向治疗的作用机制不同，从而导致治疗相关不良反应处理的原则存在不同。irAE的发生主要是由于免疫药物使人体的免疫稳态被破坏，但是，现在尚难以解释不同药物所出现不良反应的部位为何不一。不过，通过现有免疫治疗药物的应用，已经能总结出irAE的共通点。第一，irAE与整个人体相关，皮肤、甲状腺和内分泌等器官、系统所出现不良反应的发生率较传统化疗时代相对更高。第二，不同瘤种irAE发生的毒性谱不同，例如肺癌患者更容易出现免疫相关性肺炎，黑色素瘤患者更容易出现皮肤色素的脱失等。第三，不同瘤肿使用PD-1抑制剂，器官的特异性不同。第四，不同irAE的发生比例不同，皮疹、肠炎出现的比例相对更高。第五，不同公司所生产的PD-1抑制剂所产生的irAE亦存在差异。总体而言，irAE的发生率比化疗所导致的不良反应发生率更低，通过积极的治疗以及停药，大多数可以得到控制。但是，少部分irAE可能危及生命，这是处理此类不良反应时相对困难的方面。因此，在临床上面对可能出现的少见或可能危及生命的免疫性心肌炎、免疫性脑炎或者重症免疫性肺炎时，应该引起高度警惕。毕竟相对于传统化疗，免疫治疗的应用时间尚短，医生还缺乏此类不良反应应对的临床经验。

虽然，免疫治疗联合化疗相比免疫单药治疗的毒副反应有所增加，但是，irAE似乎没有明显的增加。甚至在近期的报道中认为，免疫治疗联合化疗时会降低诸如免疫性肺炎、免疫相关内分泌紊乱或者免疫性皮肤反应的发生，该研究的研究者认为免疫联合化疗相比免疫单药治疗将是一个低毒高效的治疗方案。

真实世界的免疫治疗患者筛选和不良反应处理

陈元教授：免疫治疗在真实世界应用时，患者筛选的严格程度可能会不如临床研究，因此，免疫治疗在真实世界中的应用情况可谓错综复杂。真实世界中免疫治疗药物的使用仍然需要依据适应证，对患者进行包括肺功能、垂体情况及内分泌情况的评估，只有符合适应证、一般情况合格的患者，才能考虑使用PD-1/PD-L1抑制剂。需要注意，以下六类患者从PD-1/PD-L1抑制剂中的获益有限或可能出现难以控制的毒副作用，一般不建议使用。1）一般情况差，处于终末期的患者；2）罹患急性感染的患者；3）罹患自身免疫性疾病的患者，即使疾病得到一定的控制，在使用时亦需谨慎；4）进行过器官移植的患者，此类患者使用PD-1/PD-L1抑制剂之后，出现排斥反应的几率将增加；5）心、肺、肝、肾功能不全的患者；6）EGFR/ALK基因敏感突变的患者，可以从靶向治疗中获益，免疫治疗疗效有限。不过，如果EGFR/ALK基因敏感突变的患者在使用靶向治疗之后出现疾病进展，则可以考虑使用免疫检查点抑制剂。鉴于此类患者和合并有MDM2基因扩增的患者有出现爆发性进展的风险，因此，建议免疫治疗联合化疗或者联合抗血管生成治疗使用。

总之，在真实世界使用免疫治疗时，应该进行治疗前的评估、治疗中的监测以及出现不良反应时的及时处理。在处理不良反应尤其是重症不良反应时，应该采取多学科合作的治疗原则，以便最大程度的为患者提供帮助。

驱动基因阴性晚期NSCLC的未来探索

张红梅教授：为进一步扩大驱动基因阴性晚期NSCLC患者的获益，未来探索方向包括：其一，寻找更好的疗效预测生物标志物，以精准筛选出能从免疫治疗单药或免疫联合治疗获益的人群。其二，免疫治疗毒性的管理亦是临床一大挑战，探寻预测不良反应的生物标志物也是未来探索的重点。其三，进一步研究免疫耐药的解决策略，耐药后如何设计用药策略以克服耐药，让患者达到更好的治疗结局，是后续关注的方向。其四，寻找免疫治疗超进展和假进展的有效识别方法，如结合多模态影像学判断或者多组学联合检测等。其五，寻找更为优效的联合治疗方案。除了免疫联合化疗、免疫联合抗血管药物，双免联合或双免联合短程化疗，或与其他免疫检查点抑制剂或激动剂的联合，期待给我们带来更多的惊喜。

责任编辑：MJ
排版编辑：Myrna