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解读NOVA研究背后的故事，揭秘OS真相

2021年03月29日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2021年度美国妇科肿瘤学会（SGO）年会于3月26日刚刚落下帷幕，其中PARP抑制剂有很多研究结果公布，其中也有一些数据引起热议。今天，我们针对尼拉帕利的NOVA研究的长期数据结果——总生存期（OS），从数据本身和对治疗领域的影响等方面进行全方位解读。

吴鸣

教授

北京协和医院妇科肿瘤中心主任医师、教授
卫生部内镜专业委员会副主委
卫生部内镜监察委员会副总干事
中国抗癌协会腹腔镜与机器人分会副主任委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会副主任委员
中华妇科肿瘤协会会员
北京妇科内镜协会副主任委员
美国妇科肿瘤协会会员
欧洲妇科肿瘤协会会员
擅长各种妇科肿瘤手术；核心刊物发表文章上百篇；担任多本杂志编委和多个医学院校客座教授。

1. 治疗领域的巨大变迁对临床研究的影响

人不能两次踏入同一条河流，临床药物研究的开展也是如此！

NOVA研究在2016年达到主要终点后，正面临各种PARP抑制剂数据丰硕产出和陆续上市的境况。法伯癌症研究所以及哈佛医学院的医学教授Matulonis在SGO年度会议的演讲中也提到，由于PARP抑制剂的广泛可及性，导致NOVA研究中大量患者在达到主要终点后撤回知情同意和退出研究（符合ICH及伦理需求）。

尼拉帕利 NOVA OS_04.jpg

2. NOVA研究高终止率导致25％的研究人群缺少分析数据

NOVA研究整体人群中有约1/3（28%）的患者由于非死亡原因退出研究，其中近半数患者（49%）研究组通过各种方法仍未追溯到生存数据。最终导致25%（138/553）的研究人群缺少分析数据。

尼拉帕利 NOVA OS_05.jpg

3. 安慰剂组高交叉比率对研究分析存在挑战

尽管在NOVA研究中不允许交叉使用，但该方案允许患者在疾病进展或退出研究后接受后续的PARP抑制剂治疗。

gBRCA突变患者中，安慰剂组46%患者后续使用PARP抑制剂，31%患者丢失数据（极有可能后续接受PARP抑制剂治疗）。
Non-gBRCA突变患者中，安慰剂组13%明确接受后续PARP抑制剂治疗，27%患者丢失数据（极有可能后续接受PARP抑制剂治疗）。

尼拉帕利 NOVA OS_06.jpg

Matulonis教授指出，这些缺失的数据对于生存分析和解释具有挑战性。因此，研究采用了逆概率删失加权法（IPCW）进行了数据调整。

尼拉帕利 NOVA OS_07.jpg

4. NOVA gBRCA突变患者OS结果

验证了PARP抑制剂在铂敏感复发卵巢癌gBRCA突变患者中的生存疗效

通过IPCW统计学处理后HR 0.66，与SOLO2的RPSFT统计学处理后HR 0.56类似。PARP抑制剂在铂敏感复发卵巢癌gBRCA突变患者中的OS长期生存疗效再次得到验证。

5. non-gBRCA突变患者OS结果

我们看到的仍是冰山的一角

很遗憾NOVA数据经过统计学的处理后，non-gBRCA突变患者OS尼拉帕利组与对照组相比仍无差异。这个结果既意外也在意料之中。既往Study19的BRCA野生型突变患者OS结果，也并未获得OS阳性数据。

对于non-gBRCA突变人群PARP抑制剂OS长期生存的数据，可参考的还有一线维持治疗的PRIMA研究。在研究早期已经可以看到HRD-人群中OS获益趋势。对于此类预后差的患者是否应该提早PARP抑制剂的使用？我们需要研究时间给到答案！

BRCA野生型.jpg

6. 理性对待OS长生存数据

OS受后续干扰太多，无进展生存期（PFS）仍然是作为靶向新药上市主要评估标准

OS的随访非常长，除了受到治疗药物或研究药物的影响外，还会受到多种复杂因素的影响，比如患者耐药后的后续治疗方案影响，患者后续有无突发情况，患者身体素质等等。

专家个人思考

non-gBRCA突变患者还能不能用PARPi?

1. NOVA OS和Study19两个数据结果解读，分别受限于III期研究的大量数据缺失和II期研究样本量相对较小。我们看到的仍是冰山的一角。

2. NOVA并未对OS进行HRD分层分析，或许基于信息缺失可分析的样本量有限。但是目前能看到的是PRIMA HRD-人群中OS是有获益趋势，针对此类预后差的患者，PARPi使用是否放在一线更好？我们需要更多证据支持。

3. 期待未来ARIEL3、中国NORA、PRIMA和中国PRIME的数据。但是目前国际和国内市场上众多PARP抑制剂的上市，对于临床研究的影响还有很多未知数。

4. OS的结果受到多种因素的影响，且NOVA研究OS是次要终点，在研究设计之初并未赋予统计学效能，我们仍应该以科学的态度看待研究设计主要终点PFS的阳性结果。假如一位患者只能活一年，那么是一个月进展一次换一个药，每个月都担心疾病进展，还是说半年进展一次，让她能够尽可能享受这半年的人生？显然后面更好，这也许就是PFS的意义之一。

5. PARP抑制剂仍是铂敏感复发性卵巢癌维持治疗的标准治疗方案。中国获批的3个PARP抑制剂中已经有两个PARP抑制剂（尼拉帕利和奥拉帕利）药物纳入医保目录，未来会有更多患者从中获益。

参考文献

1. Matulonis UA, Herrstedt J, Oza A, et al. Long -term safety and secondary efficacy endpoints in the ENGOT-OV16/NOVA phase 3 trial of niraparib in recurrent ovarian cancer. Presented at: Society of Gynecological Oncology 2021 Virtual Annual Meeting on Women’s Cancer; March 19-21, 2021; Virtual. Abstract 37.

2. Friedlander M，Matulonis U，Gourley C, et al. Long-term efficacy, tolerability and overall survival in patients with platinum-sensitive, recurrent high-grade serous ovarian cancer treated with maintenance olaparib capsules following response to chemotherapy. British Journal of Cancer https://doi.org/10.1038/s41416-018-0271-y.

3. González-Martín A, Pothuri B, Vergote IB, et al. Niraparib Therapy in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer (PRIMA/ENGOT-OV26/GOG-3012). ESMO 2019. Abstract LBA1.

4. Andres Poveda, Anne Floquet, et al. Final overall survival results from SOLO2/ENGOT-ov21: a Phase III trial assessing maintenance Olaparib in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA mutation. 2020 ASCO.

责任编辑：Linda
排版编辑：Frank