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【Cancer Cell】脑膜淋巴管可调节胶质母细胞瘤（GBM）肿瘤免疫

2021年03月21日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在背侧和基底脑膜中发现了有功能的淋巴管这一颠覆性发现使大脑作为“免疫特权”器官受到挑战。近两年，多项动物研究探讨了脑膜淋巴管在胶质母细胞瘤（GBM）中的作用，美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心的Maya S Graham和Ingo K Mellinghoff在发表于Cancer Cell（IF: 23.9160）杂志的文章中对这些研究数据进行了梳理和解读。

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GBM常发生免疫抵抗，多机制介导

胶质母细胞瘤（GBM）是成人最常见的恶性脑肿瘤，已被证明很大程度上会发生免疫抵抗。目前已证实的免疫抵抗机制包括中枢神经系统（CNS）“免疫特权”、与皮质类固醇治疗相关的全身免疫抑制以及丰富的巨噬细胞免疫抑制局部肿瘤微环境^[1]。GBM肿瘤免疫循环（从肿瘤特异性抗原识别到根除肿瘤）（图1）中哪一个步骤已被中断尚未明确。

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图1 GBM肿瘤免疫循环（脑膜淋巴管）

研究已证实脑膜淋巴管可调节脑肿瘤免疫，且局部注入VEGF-C可能会提高ICIs的有效性

脑膜中有多种免疫细胞，在多发性硬化症动物模型中，脑膜淋巴管的消融已被证明会降低脑反应性T细胞的炎症反应。

Song等人^[2]探讨了血管内皮生长因子C（VEGF-C）是否可通过其同源受体VEGF受体-3（VEGFR3）驱动淋巴管生成而可以增强脑肿瘤的免疫监视，提高抗体阻断细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）或程序性细胞死亡受体1（PD-1）通路的有效性。

研究者将VEGF-C直接注入到C57BL/6小鼠的脑脊液（CSF）中，该小鼠同时被颅内注射了同基因GL261 GBM细胞。一方面，在接种肿瘤细胞之前注入VEGF-C可导致颅内GL261肿瘤几乎完全排斥，这种作用在结扎颈深淋巴结（dCLNs）和抗体介导的CD4或CD8 T细胞耗竭后消失。另一方面，在颅内GL261肿瘤形成后，VEGF-C增强了抗PD-1抗体的抗肿瘤活性。同样的效果在携带颅内CT-2A GBM细胞和YUMMER1.7黑色素瘤细胞的小鼠身上也可以观察到，这两种细胞分别是被广泛用于原发性和转移性脑肿瘤研究的模型。

值得注意的是，VEGF-C的注入不仅导致了脑膜淋巴管的重构，而且还增加了dCLNs和大脑中肿瘤特异性T细胞的数量。在同时接种皮下肿瘤的小鼠中未观察到VEGF-C对存活率的影响。在分子层面，VEGF-C似乎是通过VEGFR3发挥作用，因为它只诱导VEGFR3阳性淋巴管内皮细胞Akt磷酸化，通过可溶性VEGFR3阻断VEGF-C而发挥生物学效应。

Hu等人^[3]也报道了脑膜淋巴管对脑肿瘤免疫的作用。他们开展的研究再次使用了GL261同基因GBM模型，结果显示，颅内注射GL261 GBM细胞可诱导背侧脑膜淋巴管重塑、CLN增大，以及依赖CCL21/CCR7的树突状细胞向CLN转运。这与Song等人的研究结果相似，研究者们观察到VEGF-C表达的增加可增强抗PD-1抗体/CTLA-4的有效性。

综上，Song等人和Hu等人的研究证明了脑膜淋巴管在调节小鼠脑肿瘤免疫中的重要作用。这些数据还表明，局部注入VEGF-C可能会提高免疫检查点抑制剂（ICIs）的有效性，而ICIs已被证明可增强GBM患者肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的数量和功能。

将以上研究发现进行临床转化前，仍有多个问题需进一步解决

首先，应该承认，即使局部注入VEGF-C联合ICIs也无法根除GL261/CT-2A同源模型中已产生的颅内GBM，而且这些模型的临床前数据不能预测临床中使用ICIs的情况。这两种动物模型最初都是通过化学诱导癌变而获得，均不能概括人类GBM的遗传或抗原特征，并且实验动物对ICIs的反应有相当大的异质性。

其次，目前关于GBM患者脑膜淋巴管的资料仍然很少。Song等人提出GBM通常具有非常低水平的VEGF-C表达，但GBM包括多个不同的分子亚型，目前尚不清楚哪一分子亚型，甚至可能是其他原发性脑肿瘤，会受益于脑膜淋巴管生成的增加。

最后，研究实现了肿瘤微环境中VEGF-C水平的增加，但目前尚不清楚这种局部VEGF-C给药是否可行、是否具有足够特异性和是否对患者安全。例如，VEGF-C可能激活VEGFR2，注入VEGF-C后脑膜淋巴管的扩张可能无意中促进了肿瘤细胞通过淋巴系统扩散。

GBM肿瘤免疫循环重回焦点，新技术将助力开发更特异性的干预手段

尽管存在以上局限性，但这些研究数据使GBM肿瘤免疫循环重回焦点。CNS来源的抗原和免疫细胞是如何改变特定淋巴管内皮细胞的功能目前尚不完全清楚，需要进一步研究以开发更特异的干预手段。

在未来几年，通过应用能对免疫细胞群体及其空间关系进行可视化和量化的技术，这一问题可能将得到解决。

参考文献

[1]Graham MS, Mellinghoff IK. Meningeal lymphatics prime tumor immunity in glioblastoma. Cancer Cell. 2021 Mar 8;39(3):304-306.

[2]Song E, Mao T, Dong H, et al. VEGF-C-driven lymphatic drainage enables immunosurveillance of brain tumours. Nature. 2020 Jan;577(7792):689-694.

[3] Hu X, Deng Q, Ma L, et al. Meningeal lymphatic vessels regulate brain tumor drainage and immunity. Cell Res. 2020 Mar;30(3):229-243.

责任编辑：Marie
排版编辑：Marie