随着晚期乳腺癌治疗手段的丰富，患者有了更多的治疗选择，而如何优化治疗策略就成为肿瘤科医生的工作重点。8月28日-29日，2020第六届乳腺癌内科治疗学习班暨广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专委会年会暨CSWOG广州乳腺癌论坛以线下线上结合的形式召开。会议上，专家们就晚期乳腺癌治疗进展进行解读，旨在传播晚期乳腺癌规范和创新治疗，有助于临床实践更好地开展。
会议起始，中山大学附属肿瘤医院的王树森教授，刘冬耕教授和袁中玉教授作为大会主席发表致辞，并感谢各位讲者的参与，期待会议将为晚期乳腺癌的规范治疗带来帮助。
会议主席致辞
困境与希望并存，指南落地推进诊疗规范
首先，中国医学院科学院肿瘤医院的马飞教授进行了题为《规范、创新，铸造中国晚期乳腺癌钢铁长城》的报告。乳腺癌是全球女性发病和死亡人数最高的恶性肿瘤，其中中国居全球首位。。2018年全球乳腺癌死亡人数达到62万，而到2040年估计死亡人数达到99万，绝对死亡人数将增加58%。晚期乳腺癌患者的5年生存率极低，只有20%。近10年晚期乳腺癌领域的生存改善不显著。中国的晚期乳腺癌治疗依旧面临困境，包括乳腺癌创新药物的可及性有限，创新药物进入中国后，依旧存在可获得性问题，诊疗水平存在区域差异等等。
但是，乳腺癌的治疗同样充满希望。CDK4/6抑制剂等创新药物为晚期乳腺癌患者带来更长的生存获益，而吡咯替尼等中国智慧则助力晚期患者疗效再提高，同时肿瘤创新药物加速审批，中国肿瘤创新药物“井喷式”获批，以及晚期乳腺癌创新药物进入医保，提高了临床对创新药物的使用率。
中国晚期乳腺癌诊疗能力的建设将助力晚期乳腺癌规范诊疗。2020版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》进行更新，进一步推进了诊疗的规范化和创新化。指南的更新要点如下：1、根据证据级别强度，推荐级别描述分为IA，IB，IIA，IIB；将晚期乳腺癌定义为包括局部晚期和复发或转移性（IV期）乳腺癌；2、晚期乳腺癌治疗的基本原则包括在相应靶向药物可及的情况下，建议明确PI3K，PD-L1和BRCA状态以指导治疗；3、HER2阳性不可手术局部晚期乳腺癌的治疗：对局部晚期可能转化为根治性手术的患者，应积极采用新辅助治疗策略；经评估即使新辅助治疗后仍不能达到根治的患者，参考转移性乳腺癌全身治疗策略；4、激素受体（HR）阳性HER2阴性晚期乳腺癌的治疗，一线治疗推荐哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合内分泌药物的治疗方案（IA）；5、一线内分泌治疗进展后，根据近年晚期乳腺癌治疗的进展和药物在中国的可及性，既往未接受过CDK4/6抑制剂治疗的患者可以选择哌柏西利等CDK4/6抑制剂联合氟维司群或芳香化酶抑制剂（AI）；6、补充了HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌的治疗进展描述；7、HER2阳性晚期乳腺癌的治疗方面，一线抗HER2治疗方案首选曲妥珠联合帕妥珠单和紫杉类药物；8、抗HER2治疗失败后的二线抗HER2治疗包括吡咯替尼+卡培他滨、T-DM1等；9、补充了“抗HER2阳性晚期乳腺癌的治疗进展描述”；10、三阴性晚期乳腺癌（TNBC）的治疗：对于联合方案治疗进展的TNBC患者，一线推荐含铂两药联合方案；对于治疗失败的雄激素受体（AR）阳性TNBC，恩杂鲁胺有一定疗效，但需要优化和标准化AR的检测；增加“免疫检查点抑制剂联合化疗的进展”，增加“抗体偶联药物在三阴性乳腺癌的进展”；11、遗传性乳腺癌的治疗，增加PARP抑制剂奥拉帕利在BRCA胚系突变乳腺癌中的推荐；12、化学药物治疗方面，新增了化疗在晚期乳腺癌治疗地位和治疗原则，列出常用化疗方案供临床参考，增加了“2018-2020年晚期乳腺癌化疗进展”；13、转移病灶管理中，增加重要研究中骨转移、脑转移、肝转移亚组数据；14、男性晚期乳腺癌的治疗，增加了“靶向治疗及进展”，FDA已经批准哌柏西利联合AI或氟维司群用于治疗，该疗法是目前HR阳性HER2阴性男性晚期乳腺癌患者重要的治疗选择（IIA）。
进展模式各异，治疗决策不同
复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授就晚期乳腺癌不同进展模式下的治疗决策进行了深入解读。乳腺癌进展模式各不相同，进展后再活检、再检测相当重要。对于寡进展，局部治疗具有重要价值，但是否维持原方案还有争议。对于非内脏转移模式，HR+/HER2-者可使用内分泌±CDK4/6抑制剂等靶向治疗；对于内脏转移模式，不排除内分泌治疗，但应注意内脏危象；对于脑转移模式，局部治疗优先，而全身治疗还存在争议。总的来说，乳腺癌进展后应首先明确分子分型，同时兼顾进展模式，进行个体化治疗。
精准治疗时代，内分泌治疗实现配伍强化与自身强化
辽宁省肿瘤医院孙涛教授讲述了HR+/HER2-晚期乳腺癌靶向治疗进展。2020 CSCO乳腺癌诊疗指南关于HR阳性晚期乳腺癌的治疗推荐未接受过治疗的患者，首选AI+CDK4/6抑制剂；他莫昔芬失败的患者，使用AI+CDK4/6抑制剂或AI+西达本胺等；非甾体类AI失败后，可使用氟维司群+CDK4/6抑制剂或甾体类AI+组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂等。CDK4/6抑制剂开启了一线治疗新篇章，多项研究显示其无进展生存期（PFS）大于2年，对比内分泌治疗单药的HR达到0.54-0.58。而继发耐药后，CDK4/6抑制剂+氟维司群显著获益，总生存（OS）在2年以上。
关于CDK4/6抑制剂的最佳联合拍档，今年的PARSIFAL研究试图给出答案。初治内分泌敏感的晚期乳腺癌患者随机接受哌柏西利+氟维司群或AI，但是最终PFS没有达到优效性结果，非劣效性假设也被驳回，因此谁更具有优势依旧难以分辨，二者可能都是CDK4/6抑制剂的良好搭档。
同时，CDK4/6抑制剂的获益并不局限于内脏转移。无论内脏转移还是仅骨转移，联合CDK4/6抑制剂均有获益。而内分泌联合策略也不局限于CDK4/6抑制剂。ACE研究中，HDAC抑制剂西达本胺联合依西美坦显著延长PFS；具有PI3K突变的患者，联合PI3K抑制剂有获益；在CDK4/6抑制剂耐药后，如果存在PI3K突变，PI3K抑制剂Alpelisib+内分泌治疗有效。
晚期乳腺癌的治疗中，选择好生物标志物，以精准诊疗十分必要，MDT已经开始向MDD（多学科诊断）新模式发展。MDD为需要联合遗传学家、生物信息学专家、分子病理专家等进行的新型多学科肿瘤专家会诊模式，主要针对进行了二代测序（NGS）检测的疑难肿瘤患者。例如ESR基因异常的意义。ESR1突变与晚期AI疗效不佳相关，而SoFEA和EFECT荟萃研究显示，氟维司群在ESR1突变人群较AI有额外获益，但是ESR1突变并不是优选氟维司群治疗的标志物。新型口服雌激素受体下调剂（SERD）在ESR1突变人群显示出较好疗效。新型口服SERD与ESR1突变体亲和力较高，在ESR1突变人群中具有良好获益。此外，具有ESR1突变的患者还可以考虑联合CDK4/6抑制剂。PALOMA-3研究中，ESR1突变不影响哌柏西利联合氟维司群的获益，突变和不突变亚组中位PFS无差异。PADA-1研究中，患者使用AI+哌柏西利治疗，基线和每2个月检测循环肿瘤DNA（ctDNA），早期ESR1突变清除的患者AI+哌柏西利疗效更好，提示哌柏西利联合AI在ESR1突变患者中可能也存在疗效。
因此，对于HR+HER2-晚期乳腺癌患者，内分泌治疗自身强化（口服SERD）和配伍强化（联合靶向药物）是近期研究热点。在靶向治疗时代，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+HER2-晚期乳腺癌具有肯定的1/2线PFS获益，PI3K抑制剂在PIK3CA突变人群疗效肯定，也包括CDK4/6抑制剂进展后，而PI3K抑制剂，mTOR抑制剂，HDAC抑制剂在AI进展后均可获益，精准治疗模式下，探索MDD模型与靶向联合内分泌治疗的排兵布阵治疗策略至关重要。
突破局限，改变困境——CDK4/6抑制剂开创HR+乳腺癌治疗新格局
中山大学肿瘤防治中心的史艳侠教授深入讲解了HR+/HER2-靶向治疗新时代下CDK4/6抑制剂从实验室到临床的精彩过程。乳腺癌的发生和CDK和周期素（cyclin）的过表达有关，CDK和细胞周期素的发现开创了肿瘤治疗的新时代。HR+乳腺癌中，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗协同抑制癌细胞增殖，体外研究显示，lunimal HR+乳腺癌细胞系对CDK4/6抑制剂更为敏感。历经三番，高选择性CDK4/6抑制剂终获成功。
CDK4/6抑制剂问世之前，HR+MBC一线治疗方案PFS不超过17个月。2015年，选择性CDK4/6抑制剂哌柏西利横空出世，之后随着PALOMA，MONARCH，MONALESSA等系列研究数据结果的公布，CDK4/6抑制剂+内分泌治疗在HR+HER2-晚期乳腺癌中治疗的证据确立。一线哌柏西利+AI较单药AI推迟10余月的化疗时间。孕激素受体阴性、无复发生存期（DFS）≤12个月、肝或肺转移、年龄≤40岁等不同临床病理亚群人群对内分泌敏感性不同，但是FDA汇总分析，发现所有亚组使用CDK4/6抑制剂都有获益。目前共有3中CDK4/6抑制剂，其在治疗过程中需要监测的指标不同。哌柏西利具有骨髓抑制作用，需要监测血常规；Ribociclib具有骨髓抑制、肝损伤、心脏毒性等不良反应，需要监测血常规，肝功能、心电图和电解质；Abemaciclib具有较高的肝损害和腹泻不良反应，需要检测血常规和肝功能。国内外指南均推荐CDK4/6抑制剂联合方案为HR+HER2-晚期乳腺癌一线标准治疗方案，而真实世界研究进一步夯实了CDK4/6抑制剂的标准治疗地位。CDK4/6抑制剂+内分泌治疗已经取代内分泌治疗单药，带来更好的临床结局。
CDK4/6抑制剂敏感与耐药机制及进展后治疗策略还在探索中。CDK4/6抑制剂的耐药机制，CDK4/6抑制剂治疗进展后可能的靶向药物选择，CDK4/6抑制剂是否可以与内分泌治疗外的其他方案联合等问题的探索和解答，将为该类药
物开拓更广阔的舞台。
病例讨论
之后进行青委MDT专场。中山大学附属第一医院的李杰教授带来一例绝经前年轻乳腺癌患者生育及手术策略探讨的病例。华中科技大学同济医学院附属同济医院的晁腾飞教授则带来一例HR+HER2-晚期乳腺癌病例探讨。与会专家就早期乳腺癌患者的生育保护，遗传基因携带者的局部治疗策略，HR+HER2-骨转移患者的优选方案及是否进行原发灶治疗等问题进行了热切探讨和讲述。
总结
本次会议深入探讨了HR+HER2-晚期乳腺癌的治疗进展。对于HR+乳腺癌患者，系列临床研究和真实世界数据已经证实靶向治疗CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可以为患者带来PFS、OS等方面的切实获益。在临床使用过程中，继续探索相关生物标志物、CDK4/6抑制剂的最佳配伍，三种CDK4/6抑制剂不同不良反应的管理和逆转和克服CDK4/6抑制剂的耐药问题，将有助于临床方案的进一步优化，为HR+HER2-晚期乳腺癌患者带来更多获益。
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