激素受体阳性（HR阳性）乳腺癌约占乳腺癌的65%，近10年，HR阳性乳腺癌的治疗发生了巨大变化，使HR阳性早期乳腺癌的生存率不断改善。而对于复发转移性HR阳性乳腺癌，依然是治疗的难点。2016年至2019年，一系列临床研究证实了靶向CDK4/6抑制剂联合AI对比单药AI在HR阳性晚期乳腺癌一线治疗中显著获益，奠定了靶向CDK4/6抑制剂在HR阳性晚期乳腺癌中的一线治疗地位，同时2020年CSCO指南I级推荐靶向CDK4/6抑制剂+AI作为HR阳性晚期乳腺癌一线治疗首选。本文分享一例绝经前、继发耐药伴多发骨转移的患者，在2018年靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利上市之初，即一线使用靶向CDK4/6抑制剂哌（哌柏西利）+OFS（戈舍瑞林）+AI（来曲唑）+唑来磷酸治疗，骨转移灶缓解，无进展生存期29个月，目前状态良好，患者回归社会并正常工作，其体现了靶向CDK4/6抑制剂尽早使用可为患者提供更多的生存时间和机会。
武汉科技大学附属孝感医院（孝感市中心医院）
甲乳外科，副主任医师，硕士研究生导师
长江学术带乳腺联盟（YBCGS)委员
湖北省抗癌协会甲状腺癌专业委员会青年委员
湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
湖北省乳腺甲状腺学会乳腺炎性疾病分会常务委员
武汉医师协会甲乳外科医师分会委员
孝感市甲状腺乳腺疾病质控中心专家组成员
完成湖北省自然科学基金1项
主持在研湖北省卫计委联合基金1项
获得国家发明专利一项
2020年中国中青年医师乳腺癌手术视频大赛”指尖上的艺术”第七季全国总决赛三等奖
病例介绍
一般情况
患者，女，33岁,已婚未育，未绝经，既往史无特殊，2015年6月因“发现左乳肿块4月余”于当地医院就诊。
专科查体
双乳外观无异常，乳头无凹陷，左乳外上象限乳晕区可触及一大小约3cm*3cm质硬包块，表面不光滑，边界清，活动度可，与胸肌、皮肤无粘连，表面皮肤无红肿及橘皮样改变，双侧腋窝及锁骨上下未及明显肿大淋巴结。
影像学检查
乳腺彩超：2015年6月30日乳腺彩超提示，左侧乳腺外上象限近乳头旁混合性包块，大小约2.89cm*2.78cm，边界不清，左侧腋窝淋巴结稍大，大小约1.42cm*0.58cm。
图1. 基线时乳腺彩超
手术及辅助治疗情况
2015年7月行左乳癌改良根治术，术后病检示：（左乳腺）浸润性导管癌（WHOⅠ级，肿块直径5cm*4cm），左侧腋窝21枚淋巴结见8枚癌转移（8/21）免疫组化：ER（+，65%，）、PR（-）、Her-2（2+）、Ki-67约20%，FISH监测提示HER-2基因扩增阴性。术后病理分期T2N2M0，IIIB期，Luminal B型。
术后于2015年07月24日开始行EC*4-T*4方案化疗8次，末次化疗时间2015年12月09日。化疗后行放疗及他莫昔芬内分泌治疗。术后每3-6个月随访一次。
复发转移
2018年10月因肿瘤标志物CEA持续升高，行PET-CT及MR提示腰椎、骶椎、右侧髂骨等处骨质破坏，考虑多发骨转移，全身检查未见内脏转移及其他部位转移。
图2. 2018年10月PET-CT复查：多发骨转移
一线治疗
2018年10月开始行靶向CDK4/6抑制剂（哌柏西利）+ AI（来曲唑）+ OFS（戈舍瑞林）+唑来磷酸治疗。
2019年1月、2019年5月、2020年5月、2020年9月复查腰骶椎MR提示腰椎转移灶缓解、骶椎转移灶基本消失、髂骨转移灶稳定。目前无进展生存（PFS）达29个月。
图3. 2019年1月20日复查腰骶椎MR（哌柏西利联合治疗3个月后）
图4. 2019年5月1日复查腰骶椎MR（哌柏西利联合治疗7个月后）
图5. 2020年5月1日复查腰骶椎MR（哌柏西利联合治疗19个月后）
图6. 2020年9月2日复查腰骶椎MR（哌柏西利联合治疗23个月后）
病例小结
患者为年轻女性，发病时仅28岁，初诊T2N2M0 IIIB期，激素受体阳性、HER2阴性（Luminal B型），复发风险为高危，行EC*4-T*4三周方案化疗8次，末次化疗时间2015年12月09日。化疗后行放疗及他莫昔芬内分泌治疗，因2015年SOFT/TEXT临床研究的刚刚发表，指南尚未推荐OFS+AI的强化辅助内分泌治疗，当时指南推荐的绝经前患者首选的辅助内分泌治疗方案是他莫昔芬，因此该患者完成化疗后于2015年12月23日开始行他莫昔芬内分泌治疗，患者内分泌治疗依从性良好。2018年10月（内分泌治疗34个月时），患者随访过程中因肿瘤标志物CEA持续升高，行PET-CT检查提示腰椎、骶椎、右侧髂骨等处骨质破坏，诊断多发骨转移，全身检查无内脏转移。根据PALOMA－2研究及指南推荐，同时靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利刚成功获批上市，遂给予靶向CDK4/6抑制剂（哌柏西利）+AI（来曲唑）+ OFS（戈舍瑞林）+唑来磷酸一线治疗，骨转移灶修复，疼痛症状缓解，无进展生存期29个月，目前状态良好，患者回归社会并正常工作。从中可发现，由于靶向CDK4/6抑制剂的尽早使用，为患者提供了更多的生存时间和机会。
专家点评
医学博士、主任医师、硕士生导师
湖北省肿瘤医院副院长
湖北省肿瘤医院乳腺中心主任
湖北省乳腺病防治研究中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤整形外科专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
中国整形美容协会肿瘤整复分会常委
湖北省抗癌协会乳腺癌专业委员会主委
湖北省肿瘤质控中心乳腺癌专家组组长
武汉市医学会肿瘤学分会副主委
这是一例年轻的绝经前女性患者，首诊病理分期T2N2M0 IIIB期，在经历规范化的手术和术后辅助治疗后复发。2018年10月患者出现复发转移，DFS为3年3个月，经PET-CT和MRI检查诊断为多发骨转移，无内脏转移。于根据PALOMA-2研究及NCCN指南推荐，给予CDK4/6抑制剂（哌柏西利）+AI（来曲唑）+OFS（戈舍瑞林）+唑来膦酸一线治疗，骨转移灶出现修复，疼痛症状缓解，无进展生存期为29个月。在本例患者的治疗的过程中，有以下几点体会：
随着靶向CDK4/6抑制剂在绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中被证明可以显著改善PFS，其在绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的应用也受到越来越多临床专家的关注。在PALOMA-2研究中，3年随访结果显示哌柏西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-患者可显著延长PFS至27.6个月，降低疾病进展风险44%，一线治疗所有患者全面获益。而在Young-PEARL研究中，靶向CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗用于绝经前HR+/HER2-晚期乳腺癌，相比于化疗同样可显著延长PFS（20.1个月 vs 14.4个月，HR=0.659，95% CI：0.437-0.994），因此靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗不仅仅局限于绝经后的HR+/HER2-晚期乳腺癌，也可为绝经前的HR+/HER2-晚期乳腺癌带来生存获益。结合本例患者，一例年轻的绝经前女性，因此最大程度的延长患者生存时间是首要考虑的重点，在内分泌治疗单药、化疗和靶向联合治疗中，靶向CDK4/6抑制剂的PFS时间最长，同时可延迟化疗给药时间，提高患者的生活质量，综合考虑选用靶向CDK4/6抑制剂+AI+OFS的方案。
2. 对于继发耐药的HR+乳腺癌患者，首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗
原发性耐药主要包括术后辅助治疗2年内出现复发转移和转移性乳腺癌内分泌治疗6个月内疾病进展的患者，而继发耐药主要包括辅助他莫昔芬或芳香化酶抑制剂（至少2年以上）内分泌治疗期间或结束1年内复发的转移性乳腺癌患者。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，在PALOMA-2研究中无论是总人群还是新发转移、内分泌敏感及继发耐药患者均观察到CDK4/6抑制剂的一致性获益，其中既往内分泌治疗TFI≤12个月的患者，使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可降低疾病进展风险51%，与单纯内分泌治疗具有显著差异。另外，不同的CDK4/6抑制剂在继发耐药患者的表现也不尽相同，对比PALOMA-3和MONARCH-2研究的OS曲线图，其中哌柏西利联合氟维司群在继发耐药的人群中OS延长10个月（39.7个月 vs 29.7个月，HR=0.72，95%CI 0.551-0.942），降低死亡风险28%，中位OS 达到统计学差异，而MONARCH-2 继发耐药患者OS没有差异。结合本例患者，术后辅助内分泌治疗超过2年后复发，属于继发耐药，而既往研究证实靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗可显著延长继发耐药晚期乳腺癌患者的PFS和降低死亡风险，因此继发耐药的患者首选靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗。
3. 仅骨转移的HR+/HER2-晚期乳腺癌，哌柏西利+AI方案为安全、有效的治疗
在晚期乳腺癌患者中，骨转移为最常见转移部位，转移性乳腺癌患者中17%~37%为仅骨转移。HR+/HER2-乳腺癌内分泌治疗已进入了靶向联合治疗时代，各指南/共识的均推荐靶向CDK4/6抑制剂联合方案作为优选。PALOMA-2研究证实哌柏西利联合来曲唑一线治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌疗效确切，内脏转移和非内脏转移-仅骨转移患者均可显著获益，在仅骨转移亚组分析中，哌柏西利联合治疗组和内分泌单药组的中位PFS分别为36.2个月和11.2个月（HR=0.41; 95% CI 0.26 ~ 0.63; P < 0.0001），降低疾病风险近60%，延长PFS 达25个月。真实世界IRIS研究证实哌柏西利+AI对于非内脏转移患者的2年PFS率达85.8%，2年OS率达90.7%，其结果与PALOMA-2研究一致，哌柏西利联合AI治疗对仅骨转移人群可有效维持患者生活质量,改善患者疼痛评分。结合本例患者，为全身多发骨转移，无内脏转移，因此可选用靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，同时为进一步改善患者的生活质量和骨疼痛等问题，后续加用唑来膦酸治疗。
总体来说，本案例为一例继发耐药伴有多发性骨转移的绝经前HR+乳腺癌患者，一线使用CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗，疗效评估PR，已经获得29个月PFS，并持续获益中，体现了HR+晚期乳腺癌患者一线使用靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的确切疗效和安全性。
1. Loibl S, Turner NC, Ro J, et al. Palbociclib combined with fulvestrant in premenopausal women with advanced breast cancer and prior progression on endocrine therapy: PALOMA-3 results [J]. The Oncologist ,2017,22:1028–1038.
2. Park YH, Kim TY, Kim GM, et al. Palbociclib plus exemestane with gonadotropin-releasing hormone agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer (KCSG-BR15-10): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial.Lancet Oncol. 2019;20(12):1750–1759.
3. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2016 Apr;17(4):425-439.
4. Rugo HS, et al. Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):719-729.
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