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【2021 EASL数字肝癌峰会】肝脏衰老细胞通过内皮细胞进行免疫监视清除

2021年02月07日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2021年2月5日~6日,由欧洲肝脏研究协会(EASL)主办的“2021 EASL肝癌峰会”于线上隆重召开,会议内容主要涉及肝细胞癌、胆管癌的临床研究以及基础研究和转化研究的最新进展。【肿瘤资讯】特将本次会议中最具意义的研究及结果汇报给读者。英国的Yin教授等通过基础研究发现,内皮细胞是肝脏衰老细胞的非自主信号靶点,通过内皮NF-kB信号的非自主诱导,免疫调节性的内皮行为成为免疫监视并清除癌前肝细胞的关键组成。

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研究背景

癌基因诱导的衰老(OIS)是一种肿瘤抑制机制,通过衰老相关分泌表型(SASP)对微环境(ME)产生影响。既往研究表明,OIS肝细胞由SASP驱动的CD4+ T淋巴细胞依赖性免疫反应逐步清除,称为衰老监测,这种清除失败导致肿瘤的发生。这种监视癌前细胞的机制尚不清楚。这项研究假设OIS肝细胞可以调节免疫调节性内皮细胞行为,并控制肝脏ME中的免疫细胞招募和行为。

研究方法

这项研究对体外模型进行NF-kB信号的遗传和/或药物阻断,然后采用免疫荧光标记和流式黏附分析以研究肝窦内皮细胞(LSECs)上OIS的非自主信号。小鼠模型尾静脉注射(HDTV)含NRASG12V的转座子制备小鼠肝细胞OIS。采用免疫组化、流式细胞术、定量PCR分析、质谱流式细胞术和scRNA测序研究肝细胞OIS后的体内ME。

研究结果

通过OIS体外模型,这项研究证明了SASP驱动的 NF-kB靶基因在原发性人肝窦内皮细胞(LSECs)中的非自主上调,这一观察结果在二个独立的人内皮细胞系中得到进一步证实。在SASP启动的LSECs中采用遗传或药物阻断NF-kB信号通路能够在体外取消淋巴细胞捕获和跨内皮细胞迁移。通过尾静脉注射(HDTV)含有NRASG12V的转座子来产生小鼠肝细胞OIS,结果发现肝细胞OIS非自主上调LSECs中的多个NF-kB靶基因,包括Cxcl1和Icosl,Icosl-Icos信号通路的参与经质谱流式细胞术检测证实。此外,在肝细胞OIS状态下,对可诱导的经典NF-kB成分Rela进行内皮特异性的敲除,结果发现内皮NF-kB信号对衰老监测至关重要,内皮细胞Rela的缺失导致OIS肝细胞持续存在,scRNA-Seq显示肝脏ME中表达Stat1的CD4+淋巴细胞亚群的完全缺失。

研究结论

图片1.png这项研究表明,无论是体外还是体内,内皮细胞都是衰老细胞非自主信号的靶点。研究还发现,通过内皮NF-kB信号的非自主诱导,免疫调节性的内皮行为形成了癌前肝细胞免疫监视的关键组成。

参考文献

Kelvin Yin, Daniel Patten, Aaron Lun, et al. YI Non-autonomous induction of endothelial Rela underpins immune-mediated surveillance of premalignant hepatocytes[OB/OL].2021 EASL Digital Liver Cancer Summit, O08.

责任编辑:肿瘤资讯-Yoly
排版编辑:肿瘤资讯-Yoly