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【2021 EASL数字肝癌峰会】利用基因工程小鼠模型建立HCC亚型特异性治疗,更好指导HCC精准医学研究

2021年02月06日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

摘要:2021年2月5~6日,由欧洲肝脏研究协会(EASL)主办的“2021 EASL数字肝癌峰会”于线上隆重召开,会议内容主要涉及肝细胞癌、胆管癌的临床研究以及基础研究和转化研究的最新进展,【肿瘤资讯】特将本次会议中重要的研究及结果汇报给读者。英国的Müller教授等开发了一套基因工程小鼠模型,可以用于肝细胞癌(HCC)亚型特异性治疗方法的临床前验证,同时还可利用基因工程小鼠模型及其产生的类瘤进行体外高通量药物筛选和体内验证,从而更好地指导人类HCC的精确医学研究。

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研究背景与目的

过去10年,晚期肝细胞癌(HCC)全身治疗方案有所增加,但通常疗效一般,而且不具有选择性,一种治疗所有患者均适用。由于缺乏合适的HCC亚型体内模型,使得分层治疗无法实现。这项研究的目的是开发一套基因工程小鼠模型(GEMMs),能够代表人类HCC亚型,通过这些模型可以鉴定并检测新的治疗方法。

研究方法

这项研究将loxP技术与肝细胞特异性AAV8-TBG-Cre介导的重组相结合,生成 GEMMs,其克隆性的HCC生成是由人类HCC中鉴定的癌基因/肿瘤抑制基因驱动所致。通过转录组学、组织病理学特征以及参考典型HCC模型,对20余种人类HCC遗传学模型进行了疾病定位,并检测目前标准治疗对总生存的作用。由GEMMs产生的类瘤采用美国食品药品监督管理局(FDA)批准的抗肿瘤药物处理以检测药物对类瘤生长的影响,如药物体外研究证实有效,在相应的小鼠模型中还要进行生存研究。

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研究结果

经靶向处理的肝细胞克隆性扩增并形成结节,最终在3~4个月内形成HCC,该肿瘤再现了人类HCC的关键特征,包括组织学特征、出血和转移。肿瘤对一线酪氨酸激酶抑制剂(TKIs;索拉非尼或仑伐替尼)的治疗反应为轻度,但有显著的生存获益。这项研究证实抗PD-1治疗(单独或与TKI联合)对β-连环蛋白驱动的肿瘤缺乏疗效,与人类HCC的报道相似。利用高通量药物筛选发现,已上市的新型抗肿瘤药物单独或与TKIs联合,可以显著提高生存。

结论

这些遗传学模型既可以详细地探究驱动HCC发生的生物学机制,也可以对亚型特异性的治疗方法进行临床前验证,从而提高转化研究水平。这项研究开发了一系列GEMMs类瘤,可用于体外高通量药物筛选,进而在免疫耐受小鼠中鉴定和检测新的治疗方法,从而快速建立体外和体内疗效的联系,最终目标是指导人类HCC的精确医学研究。

参考文献

Miryam Müller, Stephanie May, Lynn Mcgarry, et al. YI Identifying effective subtype-specific treatment responses in hepatocellular carcinoma in genetically engineered mouse models[OB/OL].2021 EASL Digital Liver Cancer Summit, abs06.


责任编辑:肿瘤资讯-Jelly
排版编辑:肿瘤资讯-Jelly