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【2021 EASL肝癌峰会】采用CRISPR方法发现新的肝内胆管癌驱动基因Nf2

2021年02月05日
编译:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

2021年2月5~6日,由欧洲肝脏研究协会(EASL)主办的“2021 EASL数字肝癌峰会”于线上隆重召开,会议内容主要涉及肝细胞癌、胆管癌的临床研究以及基础研究和转化研究的最新进展,【肿瘤资讯】特将本次会议中最具意义的研究及结果汇报给读者。英国的Wilson教授等通过计算机分析与体内模型的联合应用,发现Nf2是肝内胆管癌(iCCA)的一个罕见驱动基因,与致癌基因KrasG12D协同可以加速肿瘤发生。

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研究背景与目的

肝内胆管癌(iCCA)起源于胆管,是一组遗传学高度异质性的肿瘤,对遗传学改变的缺乏了解阻碍了其治疗的进步。为了进一步理解iCCA功能遗传学的变化,这项研究通过计算机筛查对患者外显子组测序数据进行了分析,以促进全面理解iCCA的驱动突变。结果发现,除了已知的iCCA驱动突变外,很多在其他肿瘤中并不常见的基因突变却成为iCCA的典型突变。这项研究旨在探讨这些罕见基因突变是否能够启动iCCA的形成,并确定罕见iCCA突变是否足以促进或改变iCCA的生长。

研究方法

根据患者数据生成iCCA功能缺失性突变的CRISPR-Cas9库,并将其注射到免疫耐受小鼠中以去除iCCA基因,但致癌性的KrasG12D仍能表达。全外显子、RNA测序以及蛋白质组学方法分析产生的肿瘤,鉴别与癌基因Kras具有协同作用的突变,明确这些突变的转录特征,发现新的候选治疗途径。

研究结果

对患者外显子组的计算机筛查发现了一系列的iCCA驱动突变。利用这种方法,研究重新鉴定了iCCA的典型突变并发现了>90个的新的基因突变。为了确定哪些突变在体内发挥作用,这项研究对患者iCCA中发现的基因进行了CRISPR筛选。当CRISPR库与KrasG12D共同表达时,形成了组织学上代表人类iCCA的肿瘤。这些肿瘤的全外显子测序发现了大量新的能与KRasG12D协同驱动iCCA形成的CRISPR诱导突变,确定了神经纤维瘤蛋白2(Nf2)突变,其编码的细胞骨架蛋白Merlin位于许多重要的信号通路上游。Nf2缺失与KrasG12D协同启动iCCA形成,此外Nf2缺失与Trp53缺失协同可导致癌症表型加速形成并增加致死性,这种侵袭性肿瘤模型的蛋白质组学分析表明,Wnt和Pi3K信号的共同激活是其典型表现,可以靶向治疗以减缓肿瘤进展。

研究结论

这项研究表明,Nf2是iCCA的一个罕见驱动基因,与致癌基因KrasG12D协同加速肿瘤发生。计算机分析与体内模型的联合应用,对揭示不同突变对iCCA进展的影响极具应用前景,同时也提供了识别新的治疗手段的平台。

参考文献

Wilson M, Younger N, Boulter L. CRISPR screening in intrahepatic cholangiocarcinoma[OB/OL].2021 EASL Digital Liver Cancer Summit, o02Y1.

责任编辑:Linda
排版编辑:Linda

评论
2021年03月01日
张关东
济宁市肿瘤医院 | 肿瘤内科
Nf2是iCCA的一个罕见驱动基因,与致癌基因KrasG12D协同加速肿瘤发生。
2021年02月21日
李国君
冀中能源峰峰集团有限公司总医院 | 血液肿瘤科
肝内胆管癌(iCCA)起源于胆管,是一组遗传学高度异质性的肿瘤
2021年02月15日
王运龙
鱼台县人民医院 | 肿瘤科
Nf2是iCCA的一个罕见驱动基因,与致癌基因KrasG12D协同加速肿瘤发生