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黄诚教授：检测技术不断发展使少见突变得以检出，特异性RET抑制剂普拉替尼为RET融合阳性NSCLC带来希望

2021年01月27日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

RET融合是非小细胞肺癌（NSCLC）中的少见驱动基因，虽然发生率仅为1.4%左右，但是我国每年新发肺癌患者有78.7万人，自此估算中国每年新发RET融合阳性肺癌患者约1.1万人，数量非常庞大。2020年9月4日，特异性RET抑制剂普拉替尼（Pralsetinib）被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗RET融合阳性转移性NSCLC成人患者；9月7日，中国国家药品监督管理局（NMPA）已受理普拉替尼新药上市申请并纳入优先审评。【肿瘤资讯】特邀福建省肿瘤医院黄诚教授进行专访，介绍RET融合阳性NSCLC的检测与治疗现状，解读普拉替尼ARROW研究并展望未来。

黄诚

二级主任医师、教授

福建省肿瘤医院首席专家
福建医科大学肿瘤内科教研室主任
福建省肿瘤化疗质量控制中心主任
中国抗癌协会第三、四、五届肺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事
CSCO小细胞肺癌专家委员会副主任委员
CSCO中国肿瘤驱动基因分析联盟常务委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员及生物标志物专家委员会委员
CSWOG肺癌专业委员会主任委员
吴阶平基金会肺癌多学科专业委员会副主任委员
中国药学会肿瘤药物专业委员会委员
福建省抗癌协会常务理事
福建省抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
福建省抗癌协会肿瘤内科专业委员会主任委员

精准治疗检测先行，FISH和NGS助力少见驱动基因肺癌诊疗

黄诚教授：近年来，晚期NSCLC的精准诊疗越来越受临床重视。对于RET融合阳性NSCLC患者，我们将其归为肺癌精准诊疗中的少见驱动基因，虽然它的发生率不高，只有1%~2%，但是中国是肺癌大国，因此以1%~2%的发生率来计算，RET融合阳性NSCLC也的确是一个庞大的患者人群。如何通过精准诊断把这类少见突变的患者诊断出来，是我们目前重点关注的问题。目前，我们把NSCLC的精准诊疗大致分为以下三类：第一类，较为常见的EGFR突变；第二类，ALK融合阳性NSCLC，约占5%，也是肺癌中相对比较常见的驱动基因；第三类，少见驱动基因。随着这几年检测技术特别是二代测序（NGS）的进一步发展，少见驱动基因的检测越来越重要。通过高通量NGS的检测，我们可以将少见驱动基因中较常遇到的ROS1、MET、RET等基因筛查出来。针对RET融合阳性NSCLC患者，目前诊断的方法主要以荧光原位杂交（FISH）为主，但是FISH检测有其局限性，可能会漏检一部分阳性患者，通过NGS检测RET的漏诊率会比较低，无论是RET融合或者突变都能够通过NGS检测出来。NGS检测方面，通常还是以组织检测为主，初次检测时最好可以组织检测与血液检测同时进行，这样可能对于RET少见突变不容易漏诊。只有把少见驱动基因真正检测出来，才能对后续进一步的治疗产生很大的帮助。

传统治疗获益有限，靶向治疗打破格局

黄诚教授：直到2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了普拉替尼的临床数据以后，RET融合阳性晚期NSCLC才真正引起了高度的重视。在此之前，我们在临床上其实也会偶尔遇到这类患者，既往没有靶向药物可及的情况下，我们会采取以化疗为主的治疗方案，即归为驱动基因阴性的患者去诊断和治疗。众所周知，针对驱动基因阴性患者的化疗疗效整体上不是非常理想，客观反应率（ORR）只有大概30%~40%，中位总生存期（OS）达到一年多。随着近年来有研究发现RET通路，并且出现了新的药物以后，RET融合阳性NSCLC才引起高度的重视。对于这部分患者，已在二线治疗中取得了一些结果，特别是针对EGFR突变阳性NSCLC患者耐药以后出现RET融合阳性的患者积累了一些经验。但是，对于RET融合阳性患者的一线治疗经验仍然不足，所以我们应该进一步关注RET融合阳性NSCLC一线治疗的重要数据，这是RET这条信号通路未来值得特别关注的数据。

普拉替尼全球注册临床研究ARROW研究结果公布，高ORR、CR率、持久疗效和良好的安全性令人印象深刻

黄诚教授：普拉替尼公布了其全球注册临床研究ARROW研究数据后，引起了很大的反响。原来我们对RET融合阳性晚期NSCLC的治疗不是很了解，通过这项研究我们真正发现，RET不管是在二线还是一线治疗中都是一个可以获得较好疗效的驱动基因。肺癌精准诊疗中，药物的整体ORR非常重要。ARROW研究中可以看到，普拉替尼二线治疗或一线治疗的整体ORR都超过60%，普拉替尼治疗既往铂类化疗经治患者的ORR可达61%，一线治疗初治患者的ORR更高，达到73%。其中，非常值得注意的是，普拉替尼二线和一线治疗的完全缓解（CR）率高达5%和12%，这一高CR率远高于NSCLC化疗和其他靶向治疗的CR率。并且，在9例基线具有可测量CNS转移患者中，普拉替尼治疗的颅内ORR达到56%，颅内CR率高达33%。目前数据显示，普拉替尼的中位持续缓解时间尚未达到，75%的缓解患者仍在继续治疗。在疗效可评估患者中，96%的患者出现肿瘤体积缩小，特别是初治患者，100%达到肿瘤体积缩小。3级及以上治疗相关不良事件（TRAE）主要为高血压和中性粒细胞减少，发生率均为10%。仅4%的患者因TRAE而停药。基于目前普拉替尼表现出的良好疗效和安全性，我们非常期待ARROW研究无进展生存（PFS）最终数据以及OS数据的进一步报道，这些研究结果可能对今后的临床研究和实践起到非常重要的指导作用。

普拉替尼在RET融合阳性晚期NSCLC的治疗元年留下浓墨重彩的一笔，期待未来在中国早日上市大放光彩

黄诚教授：基于ARROW研究结果，2020年FDA已经批准普拉替尼在美国上市，也给普拉替尼今后在中国的上市起到了非常重要的作用。目前，RET融合阳性NSCLC患者可以在海南博鳌医院获得药物治疗，我们很关注这部分患者前期用药的临床数据，也很期待普拉替尼真正在中国上市以后，我们能够有中国人自己的真实世界研究或者前瞻性临床研究，对中国应用RET抑制剂起到更为重要的指引作用。

责任编辑：MJ
排版编辑：Alissa