肾细胞癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，发病率呈逐年上升的趋势。由于早期诊断和治疗方案的不断进步，肾癌患者5年生存率得到了显著提升。来自美国SEER数据库2009-2015年的数据显示，肾癌患者5年生存率可达76％。但仍有部分肾癌患者在诊断时已存在远处转移，5年生存率仅为12%[1,2]。近年来，免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitor，ICI）的应用为晚期肾癌患者的药物治疗提供了新的选择。包含ICI药物的联合治疗方案已成为晚期肾透明细胞癌一线治疗的优选方案。而在肾癌综合治疗进入ICI时代后，二线治疗方案如何优化组合也成为泌尿肿瘤科医生关注和讨论的热点。
华中科技大学同济医学院附属同济医院，副主任医师
加拿大西安大略大学附属Victoria及St. Joseph医院访问学者
擅长膀胱癌、肾肿瘤、前列腺癌、肾盂及输尿管癌和肾上腺肿瘤的微创手术治疗和综合治疗
尤其在膀胱癌的个体化微创治疗和多学科综合治疗方面积累了丰富的经验
现任加拿大泌尿外科学会会员
主持国家自然科学基金青年项目1项，参与国家及省级科研项目4项
参与撰写医学论文40余篇，其中以第一或通讯作者在国际知名刊物发表学术论文8篇
参与编写医学专著2部，参与翻译医学专著1部
自2015年纳武利尤单抗获美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于晚期肾细胞癌的二线治疗以来，免疫检查点抑制剂彻底改变了晚期肾癌的治疗格局。阿昔替尼联合帕博利珠单抗已成为晚期肾透明细胞癌一线治疗的优先选择方案。同时，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗也成为中高危晚期肾透明细胞癌患者一线治疗的另一优选方案。2020年，CheckMate 214和KEYNOTE-426两项临床研究更新了长期随访的结果，显示出一线ICI免疫联合治疗的长期疗效和安全性。CheckMate 9ER研究结果也显示，与舒尼替尼单药相比，纳武利尤单抗联合卡博替尼可延长晚期一线肾细胞癌患者的中位无进展生存期（中位PFS，8.3个月 vs. 16.6 个月） [3]。随着晚期肾癌一线治疗方案的不断更新，ICI药物在后续二线治疗中的选择和配伍方案也逐渐成为焦点。
图1 美国FDA批准用于转移性肾细胞癌一线及后线治疗药物[4]
一线TKI治疗后的二线治疗
对于既往应用血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）治疗失败后的患者，如何选择后续治疗的药物，《中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南2020》推荐的方案包括：换用其它TKI（如阿昔替尼、卡博替尼）；免疫检查点抑制剂（纳武利尤单抗）；mTOR抑制剂（依维莫司）；或者仑伐替尼+依维莫司联合用药[5]。
表1 TKI治疗进展后的临床药物研究
依据CheckMate025临床研究结果，对于既往接受TKI治疗失败的患者，采用ICI单药（纳武利尤单抗）可作为首选方案之一。与依维莫司相比，纳武利尤单抗明显提高了患者的客观缓解率（ORR，5% vs. 25%），延长了患者的总生存期（中位OS，19.6个月 vs. 25.0个月）[7]。基于上述证据，美国FDA批准了纳武利尤单抗用于晚期肾癌的二线治疗。EAU、NCCN等诊疗指南也推荐将纳武利尤单抗用于TKI治疗后进展的晚期肾癌患者的二线治疗。
TKI治疗进展后，二线采用联合治疗方案也显示出积极的疗效。一项Ⅱ期临床研究显示，二线采用仑伐替尼联合依维莫司的患者，中位PFS可达14.6个月，中位OS为25.5个月[10]。因此，仑伐替尼联合依维莫司也被国内外指南推荐用于晚期肾癌的二线治疗。
与此同时，TKI治疗进展后，二线采用ICI联合TKI的临床研究也在进行之中。在一项Ⅰ/Ⅱ期临床研究中，研究者采用Sitravatinib联合纳武利尤单抗治疗既往接受过抗VEGF治疗进展后的晚期肾透明细胞癌患者，并评估了患者的疗效和安全性（图2）。研究共有40例患者入组。共38例患者可以评估疗效。这些患者中，15/38患者观察到客观缓解（ORR=39%）。整体人群中位PFS为10.3个月[11]。可见一线抗VEGF失败后TKI联合ICI有望改善患者的预后。
图2 sitravatinib联合纳武利尤单抗治疗一线抗VEGF进展的晚期肾透明细胞癌的Ⅰ/Ⅱ期研究初步结果
一线ICI联合治疗进展后的二线治疗
随着肾细胞癌治疗进入ICI时代，患者在获益的同时，仍存在疾病进展的风险。此时，二线治疗方案的选择面临更大的挑战。特别是能否再次选择ICI类药物，引起了广泛的关注与争论。目前，对于此类患者的临床证据有限，首选推荐患者参加各种临床药物研究。
ICI治疗进展后TKI药物治疗
多项回顾性研究表明，靶向治疗在ICI联合治疗失败后仍具有抗肿瘤作用（表2）[12]。
表2 一线ICI治疗后二线TKI治疗的回顾性研究结果[12]
ICI治疗进展后再次使用ICI
一项回顾性研究纳入了45例一线使用ICI失败后的转移性肾细胞患者。中位随访12个月后，联合使用纳武利尤单抗加伊匹木单抗的ORR为20%，中位PFS为4个月。另一项多中心回顾性队研究纳入了自2012年1月到2019年12月间美国9个医疗中心先后接受2种不同ICI（ICI-1多为ICI单药或ICI联合TKI方案；ICI-2多是ICI单药或者双ICI方案）治疗的转移性肾细胞癌患者共69例。ICI-1和ICI-2的ORR分别为37%和23%。两项研究再次应用ICI时3级以上免疫相关不良反应（irAE）的发生率分别为13%和16%，提示转移性肾细胞癌患者进行ICI再次使用可能是安全且有效的[13, 14]。
一项前瞻性、多中心、Ⅱ期开放研究探索了仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于ICI治疗后进展的转移性肾透明细胞癌患者的疗效及安全性（图3）。入组患者中65%患者既往应用PD-1/PD-L1单抗及抗VEGF治疗（联合或前后序贯），37%患者既往应用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗方案。结果提示，患者的ORR为 52.9%，中位PFS为 11.9个月 [15]。
图3 仑伐替尼联合帕博利珠单抗在ICI治疗进展的转移性肾透明细胞癌多中心、Ⅱ期开放研究[15]
另一项针对ICI治疗进展后不可手术的局部晚期或转移性肾细胞癌患者，采用卡博替尼联合阿替利珠单抗对比卡博替尼单药两种方案的多中心、随机、开放标签Ⅲ期研究（CONTACT-03）正在招募中（图4）。
因此，关于一线采用含ICI方案治疗进展后，是应该继续选择ICI联合治疗方案还是单药靶向药物，尚需更多的临床证据来解答。
图4 CONTACT-03研究设计[16]
专家点评
华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科，主任医师
2009 年参加欧洲泌尿外科住院医师培训计划
2014 年参加美国泌尿外科住院医师培训计划
2014-2016 年在美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）进行学术研究，并在罗纳德里根医学中心（Ronald Reagan UCLA Medical Center）泌尿外科访问学习
欧洲泌尿外科学会（EAU）会员
中华医学会泌尿外科学分会机器人学组委员
中华医学会泌尿外科分会青年委员会肿瘤学组副组长
中国自动化学会医学机器人专业委员会常务委员
中国研究型医院学会泌尿外科学专业委员会青年委员
中国中西医结合学会泌尿外科专业委员会肿瘤学组委员
湖北省医学会泌尿外科分会肿瘤学组委员
湖北省生物医学工程学会泌尿内镜委员会委员
欧美同学会医师协会青年委员会委员
迄今为止，已有10余种系统治疗方案在转移性肾细胞癌一线和二线获得了国内外批准。免疫治疗的加入，明显改善晚期肾透明细胞癌的预后，一线免疫联合治疗的中位生存期可达47个月。一线治疗格局的迭代，正在改变晚期肾癌的临床实践，同时也对二线治疗的决策提出了挑战。可对于ICI进展后患者的二线治疗，从现有的回顾性的研究及Ⅱ期数据初步结果来看，TKI、ICI为核心的单药或联合方案仍可为后线患者带来生存的获益。现阶段,对于患者治疗方案的选择需要从疗效、安全性、可及性、经济效益成本等多个维度进行个体化考虑。值得期待的是，新型多靶点TKI如仑伐替尼、卡博替尼、sitravatinib等的加入带来了疗效的进一步提升，其免疫调节作用使其与ICI的联合也被寄予厚望。虽然对于系统治疗的次序可用药物间直接比较证据不足，亦缺乏有效的预测性生物标记来指导患者选择，需要更多前瞻性随机对照研究加以明确。更多的药物选择丰富了药物组合以满足患者多线治疗的需求，相信未来更多的研究可为晚期肾细胞癌系统药物治疗提供更佳的解决方案，通过科学的多线治疗，使患者达到长期生存。
1.Capitanio U, Bensalah K, Bex A, et al. Epidemiology of renal cell carcinoma[J]. Eur Urol, 2019,75(1):74-84.
2.Padala SA, Barsouk A, Thandra KC, et al. Epidemiology of Renal Cell Carcinoma[J]. World J Oncol, 2020,11(3):79-87.
3.Choueiri TK, Powles T, Burotto M, et al. Nivolumab + cabozantinib vs sunitinib in first-line treatment for advanced renal cell carcinoma: First results from the randomized phase Ⅲ CheckMate 9ER trial[EB/OL]. ESMO 2020, abstract 696O.
4.Dizman D, Arslan ZE, Feng M, et al. Sequencing Therapies for Metastatic Renal Cell Carcinoma[J]. Urol Clin North Am, 2020,47(3):305-318.
5.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌诊疗指南2020[M]. 北京：人民卫生出版社，2020.
6.Rini BI, Escudier B, Tomczak P, et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomized phase 3 trial[J]. Lancet, 2011,378:1931–9.
7.Motzer RJ, Escudier B, Tomczak P, et al. Axitinib versus sorafenib as second-line treatment for advanced renal cell carcinoma: overall survival analysis and updated results from a randomised phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2013,14(6):552-62.
8.Choueiri TK, Escudier B, Powles T, et al. Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell carcinoma (METEOR): final results from a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2016,17(7):917-927.
9.Motzer RJ, Escudier B, McDermott DF, et al. Nivolumab versus Everolimus in advanced renal-cell carci noma[J]. N Engl J Med, 2015,373(19):1803-1813.
10.Motzer RJ, Hutson TE, Glen H, et al. Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label, multicentre trial[J]. Lancet Oncol, 2015,16:1473–82.
11.Msaouel P, Thall PF, Yuan Y, et al. A phase IⅠ/Ⅱ trial of sitravatinib combined with nivolumab in patients with advanced clear cell renal cell cancer that progressed on prior VEGF-targeted therapy[EB/OL]. 2020 ASCO—GU, abstract 612.
12.Deuker M, Chun FKH, Karakiewicz PI. Second-line tyrosine kinase inhibitor-therapy after immunotherapy-failure[J]. Curr Opin Support Palliat Care, 2020,14(3):276-285.
13.Gul A, Stewart TF, Mantia CM, et al. Salvage ipilimumab and nivolumab in patients with metastatic renal cell carcinoma after prior immune checkpoint inhibitors[J]. J Clin Oncol, 2020,38(27):3088-3094.
14.Ravi P, Mantia C, Su C, et al. Evaluation of the safety and efficacy of immunotherapy rechallenge in patients with renal cell carcinoma[J]. JAMA Oncol, 2020,6(10):1606-1610.
15.Lee CH, et al. Phase Ⅱ trial of lenvatinib (LEN) + pembrolizumab (PEMBRO) for progressive disease after PD-1/PD-L1 immune checkpoint inhibitor (ICI) in metastatic clear cell (mcc) renal cell carcinoma (RCC): Results by independent imaging review and subgroup analyses[EB/OL]. ESMO 2020, abstract 710P.
16.Pal S, Tsao C, Suarez C, et al. Cabozantinib (C) in combination with atezolizumab (A) as first-line therapy for advanced clear cell renal cell carcinoma (ccRCC): Results from the COSMIC-021 study[EB/OL]. ESMO 2020, abstract 702O.
仅为科学信息交流之目的，供医疗卫生专业人士参考使用。内容可能含有未在中国批准的临床适应症，处方请参考国家药品监督管理局批准的药品说明书。
排版编辑：Cole
苏公网安备32059002004080号
