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合并RAS-MAPK通路异常将限制MET-TKI对MET+14外显子跳跃突变肺癌的疗效（下）

2021年01月20日

编译：肿瘤资讯

仅供医疗专业人士参考

MET 14外显子（METex14）跳跃突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者通常受益于MET-TKI治疗，但临床获益受原发性和获得性耐药机制的限制，人们对这种耐药分子机制仍不完全了解。一项研究对289例METex14跳跃突变晚期NSCLC患者的循环游离DNA（cfDNA）进行了靶向测序分析，结果发现，与EGFR突变NSCLC相比，METex14跳跃突变NSCLC中检测到显著的共存RAS-MAPK通路基因异常。MET-TKI疗效降低与合并RAS-MAPK通路异常之间存在关联，研究还提出了MET-TKI联合MEK抑制剂的潜在联合治疗策略。

相关阅读：合并RAS-MAPK通路异常将限制MET-TKI对MET+14外显子跳跃突变肺癌的疗效（上）

研究结果

1. RAS通路的突变最为常见

研究者对比了入组289例METex14跳跃突变型晚期NSCLC的cfDNA突变谱，以及另外1489例EGFR突变型NSCLC患者的1653个cfDNA标本。结果显示，两组中有显著突变频率差异的基因有17个（如图2所示）。

METex14跳跃突变型NSCLC队列中，最常见的共存突变为NF1、CDK4、STK11、ALK、KRAS、ATM、CDKN2A、NRAS、TSC1以及ESR1。而EGFR突变型NSCLC队列中，最常见的共存突变是AR、ERBB2、CCNE1、PIK3CA、BRAF、CTNNB1和MYC。在10个最常发生于METex14跳跃突变型NSCLC的基因中，有3个位于RAS-MAPK信号通路，即NF1、KRAS、NRAS。

图2. 研究纳入的3个NSCLC队列中，突变频率差异最大的基因

在61例既往接受过MET-TKI治疗的患者中，RAS-MAPK通路活化相关的基因突变发生频率较高（37.7%），显著高于58例初治型EGFR突变型肺癌患者中RAS-MAPK通路的基因突变频率（19.0%），P=0.0297。

图3. 初治型METex14跳跃突变型NSCLC的突变谱

图4. 初治患者中，METex14跳跃突变组以及EGFR突变组之间基因异常频率最高的信号通路

2. MET第二位点突变以及RAS通路改变，均常出现于MET-TKI治疗后

12例接受过MET-TKI治疗的患者中，4例出现新发的MET第二位点突变（包括Y1230H/S、D1228H/N、F1200I、L1195V）。RAS-MAPK信号通路基因突变发生于8例患者。

图5. MET-TKI治疗前后的cfDNA突变谱

图6. 既往接受过MET-TKI治疗的12例患者的共存突变谱

3. 抑制MEK通路能够克服RAS-MAPK通路突变诱导的克唑替尼耐药

研究者通过构建METex14表达的Ba/F3细胞株，对比了野生型KRAS过表达以及野生型NF1基因敲除对于克唑替尼耐药性的影响。结果显示，克唑替尼联合MEK抑制剂能够阻断MET信号通路以及下游的MAPK通路，从而恢复细胞对克唑替尼治疗的敏感性。

总结

RAS-MAPK信号通路活化能够导致不同的耐药机制，从而诱导肿瘤对EGFR、ALK、BRAF、ROS1等靶向治疗的耐药。研究者通过检测METex14跳跃突变型NSCLC患者cfDNA突变谱发现，RAS-MAPK信号通路基因的共存突变也是MET-TKI治疗的继发性耐药机制之一。细胞实验证实，通过MET-TKI和MEK抑制剂的联合治疗，能够有效克服RAS-MAPK信号通路诱导的耐药，从而恢复肿瘤对MET-TKI的敏感性。

参考文献

1. Rotow JK, Gui P, Wu W, et al. Co-occurring Alterations in the RAS-MAPK Pathway Limit Response to MET Inhibitor Treatment in MET Exon 14 Skipping Mutation-Positive Lung Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Jan 15;26(2):439-449.

审批编号：CN-72053

有效期至：2021-4-15

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley