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【2021 ASCO-GI】胃癌靶向治疗新突破！Bemarituzumab 一线治疗FGFR2b阳性胃癌获PFS和OS双重获益！

2021年01月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃癌的靶向治疗研究探索一直颇为艰难，除针对HER2靶点的系列研究外，针对其他靶点的研究均折戟沉沙。2021年1月15~17日召开的美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）上的一项大会口头报告公布了FIGHT研究^[1]令人振奋的最新结果，Bemarituzumab联合化疗一线治疗FGFR2b过表达胃癌较单纯化疗组获得了无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的双重改善，为黑暗中的胃癌靶向治疗带来了希望的曙光。FIGHT研究是一项国际多中心，随机双盲对照研究，在南京金陵医院秦叔逵教授牵头开展，【肿瘤资讯】谨对该研究的结果做简要介绍，并请秦叔逵教授剖析研究的意义。

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研究背景

Bermarituzumab是一种特异性靶向FGFR2b受体的IgG1抗体，在先期研究中，单药后线治疗FGFR2b阳性的胃癌获得了18%的客观缓解率（ORR）^[2]，而且无剂量限制性毒性发生。FIGHT研究旨在评估Bermarituzumab与化疗（mFOLFOX6）联用作为一线治疗，对比安慰剂联合化疗（mFOLFOX6）在新诊断、FGFR2b阳性、局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌的疗效和安全性。

研究方法

FIGHT是一项随机、双盲、安慰剂对照的研究。入组标准：既往未治疗的不可切除局部晚期或转移性胃/胃食管结合部腺癌，有按RECIST标准可测量的病灶，经免疫组化（IHC）确定FGFR2b蛋白过表达和/或经ctDNA确定FGFR2基因扩增，ECOG评分0或1分，HER2非阳性，入组前等待筛查结果期间可以接受过1剂mFOLFOX6治疗。分层因素包括地理区域、入组前是否接受过1剂mFOLFOX6治疗及先前是否接受过辅助或新辅助化疗。入组患者随机接受Bemarituzumab（Bema）+mFOLFOX6，或安慰剂+mFOLFOX6。Bemarituzumab的用法为15mg/kg q2w，第1周期的第8天加用一次，剂量为7.5mg/kg。主要终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点为总生存期（OS）和缓解率。

FIGHT研究最初设计为样本量为550例的Ⅲ期临床试验，双侧α水平设为0.05。入组155例后，方案修改为概念验证的Ⅱ期研究，预先设定的统计学假设为：采用分阶层序贯检验策略，即先检验PFS，PFS结果阳性的前提下再检验OS和ORR；出现≥84例事件时，双侧α在0.2的水平上能证明HR≤0.76的PFS获益。

结果

从2018年9月28日至2020年5月12日，共910例患者接受筛查，其中FGFR2b阳性者275例，最终155例患者符合标准，接受随机分组，其中Bema+mFOLFOX6组77例，安慰剂+mFOLFOX6组78例。两组间基线特征大致均衡，详见表1。83.2%的患者IHC阳性而ctDNA阴性，3.9%的患者IHC阴性而ctDNA阳性，12.9%的患者IHC和ctDNA均为阳性。

至2020年9月23日数据截止时，Bema组42例仍在接受研究治疗，安慰剂组为27例。中位随访时间为10.9个月。

表1. 入组患者基线特征

结果显示，总人群中，Bema+mFOLFOX6组和安慰剂+mFOLFOX组的中位PFS分别为9.5个月和7.4个月（HR=0.68；P=0.0727），9个月的PFS率分别为52.5%和33.8%（图1左，图2左）；中位OS分别为未达到（NR）和12.9个月（HR=0.58；P=0.0268），12个月OS率分别为65.3%和56.9%（图1右，图3左）。

图1. 总人群的PFS（左）和OS（右）结果

按FGFR2b过表达水平分析PFS发现，PFS获益随FGFR2b过表达水平升高而升高：IHC 2+/3+≥5%的患者，Bema组和安慰剂组的中位PFS分别为10.2个月和7.3个月（HR=0.54），9个月PFS率分别为56.3%和28.6%（图2中）；IHC 2+/3+≥10%的患者，Bema组和安慰剂组的中位PFS分别为14.1个月和7.3个月（HR=0.44），9个月PFS率分别为57.0%和26.4%（图2右）。

图2. Bemarituzumab的PFS获益随FGFR2b过表达水平升高而升高

按FGFR2b过表达水平分析OS发现，OS获益亦随FGFR2b过表达水平升高而升高：IHC 2+/3+≥5%的患者，Bema组和安慰剂组的中位OS分别为NR和12.5个月（HR=0.52），12个月OS率分别为67.9%和55.5%（图3中）；IHC 2+/3+≥10%的患者，Bema组和安慰剂组的中位OS分别为NR和11.1个月（HR=0.41），12个月OS率分别为70.2%和49.5%（图3右）。

图3. Bemarituzumab的OS获益随FGFR2b过表达水平升高而升高

155例患者中，62例基线时有可测量病灶且治疗后至少做过1次影像学评估，其中Bema组36例，安慰剂组26例，两组中肿瘤大小与基线相比的最佳变化比例平均值分别为-41.7%和-29.9%（图4），中位至缓解时间（TTR）分别为1.84个月和1.87个月，中位缓解持续时间（DOR）分别为12.2个月和7.1个月。

图4. 靶病灶自基线起的最佳变化

安全性方面，Bema组和安慰剂组所有级别不良事件（AE）的总发生率相似，≥3级AE发生率Bema组略高（82.9% vs 74.0%），但严重AE发生率Bema组更低（31.6 vs 36.4%）。Bema组发生率高于安慰剂组的≥3级AE主要是口腔炎（9.2% vs 1.3%）和眼干（2.6% vs 0）。总体来说毒性可控。

研究结论

FIGHT是首个针对FGFR2b的靶向治疗的研究。研究证明，mFOLFOX6基础上加用Bemarituzumab显著改善PFS、OS和ORR，具有临床和统计学上的双重意义。安全性方面，与Bemarituzumab相关的不良事件主要是角膜不良事件和口腔炎。该研究的结果支持在胃/胃食管结合部腺癌患者中开展进一步的前瞻性随机Ⅲ期临床研究，也支持在其他FGFR2b阳性肿瘤类型中评估Bemarituzumab的疗效。

专家点评

虽然已经进入了精准医学新时代，但是胃癌的分子靶向药物以及免疫检查点抑制剂治疗的探索一直举步维艰，进展缓慢，迄今只有针对HER2靶点的靶向治疗和少数几项免疫治疗研究取得了成功，存在着巨大而迫切的未被满足的临床需求。如今，曲妥珠单抗联合化疗业已成为HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗。然而，对于HER2阴性的大多数胃癌，一线治疗只能视患者的体力状况和肿瘤负荷等，多给单药、双药甚或三药联合化疗；可是化疗的mOS仅11个月左右，中位PFS约6~7.5个月^[3]，疗效已达瓶颈，而毒副作用较大，长期生存获益远不尽人意。因此，积极寻找新的可成药的分子靶点、探索新的联合治疗模式，以期大幅度地提高治疗效果和改善患者生存迫在眉睫，十分必要。
既往的研究已经发现，FGFR2基因改变（包括扩增、突变和过表达等）是驱动多种恶性肿瘤发生的重要的分子异常。FGFR2b是FGFR家族（FGFR1~4）的重要成员，也是FGFR2的剪接变体。已知在HER2阴性的胃癌中，FGFR2b过表达的发生率约为30%。FGFR2b过表达或FGFR2扩增，往往预示治疗棘手，预后不良。Bemarituzumab是一种高度特异性地靶向FGFR2b受体的IgG1抗体，也是同类首个靶向药物（first in class），能够强效阻断成纤维细胞生长因子（FGF）配体结合及激活FGFR2b受体，从而抑制一系列的下游信号通路，控制肿瘤进展，并触发免疫反应（抗体依赖细胞介导的细胞毒作用）。因此，Bemarituzumab应该是FGFR2b过表达胃癌患者的有希望的靶向药物。
FIGHT研究入组的是HER2阴性的胃/胃食管结合部腺癌，FGFR2b状态经过中心实验室确认：肿瘤组织FGFR过表达的界值为IHC染色2+/3+，血液样本ctDNA检测FGFR2b基因扩增的界值为1.5X。结果表明：在mFOLFOX6方案化疗的基础上，加用Bemarituzumab显著地改善了ORR、PFS和OS，既提高客观疗效，且转化为生存获益，具有临床上和统计学上的双重意义。在总体人群中，联合组的中位PFS分别为9.5个月和未达到（超过12.9个月），不仅明显地优于对照组，也超越了既往研究中单用化疗的数据；而且，PFS和OS的获益，均随着FGFR2b过表达水平的升高而升高。这是全球第一项证明针对FGFR2b的靶向治疗可以降低胃癌进展风险并改善OS的成功研究，突破了多年来HER2阴性胃癌靶向治疗上停滞不前的僵局，难能可贵！有鉴于此，我们有理由，也有信心期待Bemarituzumab用于晚期胃癌的疗效在进一步的研究中得到验证，也希望Bemarituzumab用于其他瘤种的研究也能取得成功，为更多的肿瘤患者带来福祉。

Bemarituzumab是由FIVE PRIME公司开发的FGFR2b抑制剂，再鼎医药负责其在大中华区的研发和商业化。

参考文献

[1] Wainberg Z, Enzinger P, Kang Y K, et al. A double-blind randomized study of bemarituzumab (bema) plus mFOLFOX6 versus placebo plus mFOLFOX6 as first-line treatment for advanced gastric/gastroesophageal junction cancer (FIGHT). 2021 ASCO-GI.

[2] Catenacci D V T, Rasco D, Lee J Y, et al. Phase I escalation and expansion study of Bemarituzumab (FPA144) in patients with advanced solid tumors and FGFR2b-selected gastroesophageal adenocarcinoma. J Clin Oncol, 2020,38(21):2418-2426.

[3] Kang Y K, Kang W K, Shin D B, et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomized Phase III noninferiority trial. Ann Oncol, 2009,20:666–673.

责任编辑：Linda
排版编辑：Frank