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癌症研究在过去20年间的重大进展与14个里程碑（一）

2021年01月15日

来源：肺癌多学科会诊

不分种族，不分国界，无论老幼，不论贫富，癌症一视同仁，是威胁人类健康的最大杀手之一。
在近数十年间，医学飞速发展，对疾病的认知能力也得到迅速提升。包括对支持肿瘤发生发展的遗传学和表观遗传学变异，肿瘤的转移、肿瘤大的微环境等。

对肿瘤发展认识的提高推动了肿瘤治疗手段的进步，尤其是免疫治疗的出现，与手术、化疗、放疗以及靶向治疗一起扩充了临床医师的武器库，有效的改善了患者生存。

2000年

线粒体复合物II突变的发现

2001年

里程碑1：靶向治疗的耐药机制研究
诺贝尔奖授予细胞周期的关键调节因子的发现

进入千禧年以后，选择性靶向驱动基因的药物问世。这类药物高效低毒，受到患者和医师的青睐，被形象的称作“魔法子弹”。但是，在靶向药物治疗一段时间后会产生耐药，机制研究发现，肿瘤是一种进化过程，在强烈的选择压力下，具备适应能力的细胞将处主宰地位。而实际上此类细胞在未治疗的肿瘤中也存在，换言之，即使看起来同质的肿瘤也存在异质性群体，而这群细胞在对抗治疗的“军备竞赛”中占有优势。应对靶向药物耐药一方面要开发新的药物应对耐药突变，另一方面，必要的联合治疗也是对抗耐药的有效手段。同时药物的设计或治疗策略的选择应遵循进化原则，相信在不久的将来药物耐药将变得可以预测且能够避免。

2003年

癌症与肥胖的流行病学联系

2004年

FDA批准首个表观遗传学药物
首个抗血管生成药物批准用于癌症治疗-贝伐珠单抗
里程碑2：液态活检追踪癌症-液态活检用于患者的非侵入性诊断和监测

肿瘤学家一直以来就认识到癌细胞可以通过血液扩散。21世纪初期，肿瘤学家进行了大量工作，试图开发可靠的、敏感性强的检测技术，检测体液中的癌细胞及其成分。伴随着细胞检测体系的优化，一些研究希望明确其临床应用价值。2004年的一项研究首次通过cellsearch平台发现循环肿瘤细胞数目与癌症患者分层的临床相关性；接着研究者探索了采用循环肿瘤细胞提取DNA进行非侵入性监测接受治疗的癌症患者的可行性；Diehl的研究团队首次证实利用循环肿瘤DNA（ctDNA）分析作为肿瘤标志物的潜在应用价值；20101年，利用循环肿瘤物质的分析方法首次被称作液态活检，且随后发现ctDNA较循环肿瘤细胞敏感性更佳，更适合作为肿瘤标志物，且ctDNA水平变化能有效反应治疗应答水平；不仅如此，随后研究发现，癌细胞及癌症来源的DNA可在疾病进展的任意阶段循环入血，因此提出液态活检在癌症早期检测中的价值；随着液态活检的临床应用逐渐增加，将液态活检纳入癌症常规筛查方案，辅助癌症早期诊断将是新的挑战。

里程碑3：癌症预防时代的到来（HPV疫苗用于宫颈癌预防）

尽管癌症预防策略引人入胜，但实施难度大，因为大多数癌症的发生与多种因素有关。1983年才首次在生殖道肿瘤中发现HPV-16的存在，1999年证实HPV是宫颈癌发生的必要因素，此时HPV疫苗的研发尝试已经开始，而且几个关键技术壁垒已经被克服。2002年首个针对HPV-16亚型的宫颈癌疫苗临床试验诞生，疗效得到验证；2004年研发发现覆盖多个病毒亚型的疫苗的潜在优势；2006年,FDA批准第一支宫颈癌疫苗Gardasil上市，该疫苗针对HPV-6、11、16、18四种亚型；后陆续出现9价疫苗获批；但值得注意的是，尽管疫苗开发取得显著成功，但HPV疫苗接种尚在起步阶段，诸多问题尚未解决。

2005年

里程碑4：利用合成致死治疗-杀灭许可证(a lisence to kill)

1946年，合成致死概念首次提出，指两个基因共同发生突变才能导致细胞死亡，而其中一个基因突变将会导致更为温和的表型，不会引起细胞死亡。数十年以后，合成致死被应用于癌症研究，最终导致新的治疗手段的获批。一直以来，快速分裂细胞被认为更容易受到药物诱导的DNA损失，表明DNA修复抑制剂能够选择性的杀伤肿瘤细胞。20世纪80年代，研究证实PARP抑制剂联合DNA损失药物比单一药物治疗能够更有效的杀伤癌细胞。因此，在1997年，Leland Hartwell团队提出合成致死关系可引出新的抗癌药物靶点，且遗传学能够提出合理的方法进行药物研发。

2005年发现，DNA修复肿瘤抑癌基因BRCA1/2突变的癌细胞对PARP抑制性有一定的选择性敏感性；2014年首款PARP抑制剂，奥拉帕利被FDA和EMA批准用于携带BRCA1/2胚系突变的卵巢癌患者，后陆续批准奥拉帕利与其他PARP抑制剂用于BRCA1/2功能缺失的恶性肿瘤（包括有乳腺癌，胰腺癌，前列腺癌）；此外，除了与特殊的基因突变有关外，不同的药物可能产生协同作用；BRAF抑制剂安卡替尼联合EGFR抗体西妥昔单抗治疗BRAF突变的转移性结直肠癌患者就是一个很好的例证。目前，合成致死领域进展迅速，高精尖的、高通量的遗传药物筛选，甚至CRISPR-CAS9技术也应用于该领域。研究方向集中在细胞内在机制方面，例如BRCA-PARP、BRAF-EGFR的相互作用，以及靶向治疗与免疫治疗的联合等。

里程碑5：癌基因诱导的衰老在癌前病变与癌症中的作用-观望（sitting on the fence）

衰老就像抵制过度增殖的刹车，提供初始屏障，进而保护、对抗肿瘤形成。细胞衰老可由固有的有丝分裂计数引起，这种方式为复制性衰老，其次，也可由外在因素导致，例如氧化应激或者细胞复制过程中任一阶段发生的DNA损伤（未成熟衰老），此外活化的癌基因也可导致细胞衰老的发生，被称作癌基因诱导的衰老。那么诱导衰老是期待已久的癌症治疗手段吗？很遗憾，生命并非如此简单。虽然诱导衰老能够改善长期结果，同时也发现衰老可以引起疾病复发，增加自我更新能力，增加癌症治疗的不良反应。目前，正在研究衰老在癌症患者中的临床潜力与获益。

2006年

里程碑6：癌症的代谢适应-并非简单开关（not a simple switch）

瓦伯格效应是指恶性肿瘤细胞主要进行糖酵解，即使是在氧气存在的情况下（有氧糖酵解），因此产生大量的乳酸。根据瓦伯格效应原理，癌症起源仅以代谢改变为基础。显然，此观点并不正确，致癌信号通路是恶性转化的根本，而代谢改变仅占一部分。此外，癌症代谢具有很大的异质性，癌基因表型、组织环境是关键的决定因素。目前，癌症代谢尚处于基础与临床前研究阶段，用于临床的药物很少，期待未来有所突破。

2008年

癌症基因组图谱的首次中期分析发布
里程碑7：首个癌症全基因组测序-测序癌症基因组的秘密（Sequencing the secrets of the cancer genome）

目前，癌症基因组图谱（TCGA）和全基因组泛癌分析等大规模研究已经完成了多种肿瘤的成千上万的基因组测序，尽管过去数十年的研究已经证实了基因测序在基础癌症研究的价值，但其临床应用仍然有限，仅在资源丰富、具备有产生与解读基因数据专家的研究机构实施。因此，至少就患者而言，测序的最大影响尚未到来。

2009年

结直肠癌类器官的描述
IDH1突变导致羟戊二酸的产生

2010年

里程碑8：免疫检查点抑制剂应用于临床-释放免疫系统对抗癌症（Unleashing the immune system against cancer）

迄今，利用免疫治疗抗癌治疗的历史可以追溯至100年以前，然而，癌症十分狡猾，在免疫系统监视下持续发展，且演化出多种免疫抑制机制，是目前免疫治疗抗癌的需要克服的关键。直至1996年，靶向CTLA-4的拮抗剂问世，正式敲开了免疫治疗的大门。揭示了免疫检查点在癌症免疫逃逸过程中的作用，同时也证实了免疫检查点抑制剂在抗癌治疗中的价值。2003年首次应用伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）治疗黑色素瘤或卵巢癌。几乎同期，陈列平、本庶佑等鉴定出一种新的免疫检查点配体PD-L1，与CTLA-4配体主要表达在抗原提呈细胞不同的是，PD-L1主要表达在癌细胞上。而且，进一步发现PD-L1在肿瘤免疫逃逸中发挥直接作用，能够应用抗体靶向治疗。这一系列进展推动了一类新的ICI的诞生，作用机制以靶向PD1/PD-L1信号轴为主。

2010年首个PD-1抑制剂纳武单抗临床研究问世，在多瘤种中获得了持续缓解，并证实其疗效与肿瘤细胞PD-L1表达相关。同年，伊匹木单抗在晚期黑色素瘤中取得OS的改善，并在2011年成为首个获FDA批准的ICI药物。由于黑色素瘤的免疫原性明确，大量免疫检查点抑制剂的临床研究在黑色瘤中成功开展，陆续批准PD-1抑制剂帕博丽珠单抗、纳武单抗在黑色素瘤中的应用，以及不同作用机制的免疫联合治疗（伊匹木联合纳武单抗）。至2015年，ICI获批应用于其他瘤种。截至目前，ICIs已经在至少17种晚期恶性疾病中应用，且为多种恶性疾病患者带来了长期生存，甚至使一些患者获得了治愈。但是，值得注意的是，ICIs并非灵丹妙药，虽然耐性较其他抗癌药物更好，但仍然存在特殊的免疫相关不良反应。而且，几乎所有肿瘤获益人群有限，缓解时间有限。初始研究显示干扰素信号通路异常（JAK1/2）或抗原提呈机制异常（B2M突变）是耐药的原因。与之相反，产生大量新抗原的肿瘤对ICIs更为敏感。帕博丽珠单抗批准应用于错配修复缺陷或高肿瘤突变负荷的肿瘤就是这一点的有力证明。毫无疑问，ICI革新了癌症治疗策略，2018年的诺贝尔生理学奖授予埃利森、本庶佑就是有力诠释。为了进一步开发ICIs的治疗潜力，扩大适应人群，目前，早期肿瘤中ICIs研究已经在如火如荼的进行中，其次免疫联合治疗、寻找疗效预测标志物、监测不良反应是值得关注的重点。

里程碑9：工程T细胞杀伤癌细胞-工程改造的T细胞加入战斗（Engineering armed T cells for the fight）

T细胞能够有效识别杀伤感染细胞，同时也能杀伤识别的肿瘤细胞。过继细胞治疗正是利用的T细胞的细胞毒作用进行抗肿瘤治疗。过继细胞治疗(adoptive cell therapies，ACT)抗癌治疗的首个成功案例发生在20世纪80年代，Steven Rosenberg首次通过分离肿瘤浸润淋巴细胞（tumour-infiltrating lymphocytes TILs），体位活化、扩增后回输至患者体内，起到抗肿瘤的作用。然而尽管ACT在一些瘤种中有效（黑色素瘤），但是特异性差、其他癌症中TILs募集困难限制了这种治疗手段的临床应用。1989年，Zelig Eshhar团队将抗体可变域与T细胞受体恒定区结合，产生嵌合抗原抗体（chimeric antigen receptors，CARs），提升T细胞抗体样的特异性识别能力。

表达CARs的T细胞能够识别、杀伤靶细胞，产生白介素2，从而为这种疗法能够引起细胞免疫这一概念提供证据。T细胞识别肿瘤抗原的过程是由TCR-CD3复合物介导的，然而TCR-CD3复合物只有与共刺激分子受体共同合作才能激活T细胞免疫应答。因此，2002年，研究者将TCR胞内结构域与共刺激受体CD28进行整合，以达到维持T细胞扩增、功能和持久性的能力。2010年首次在晚期滤泡性淋巴瘤患者中观察到CART细胞治疗后的肿瘤缓解，证实了CART的治疗活性。

2017年首个CART疗法（CAR-CD19）获FDA批准用于儿童急性淋巴细胞白血病和成人侵袭性淋巴瘤患者。此外，另一种ACT是工程化改造T细胞，使其表达具有识别肿瘤相关抗原能力的TCRs，优势在于能够识别肿瘤细胞表面不存在的抗原。虽然T细胞免疫治疗取得一定的成功，但也存在一些问题：抗原丢失后的复发、获得性耐药、治疗毒性等等，目前，新一代CAR技术正在研发当中，试图解决以上难题。

（待续）

责任编辑：肿瘤资讯-亚楠
排版编辑：肿瘤资讯-亚楠

2021年03月31日

王韦

继续学习，感谢分享。

2021年01月31日

林恒

福建省福州结核病防治院 | 肿瘤科

很多的基础研究都转化为肺癌的生存获益。

2021年01月17日

王根彩

丰县人民医院 | 肿瘤外科

癌细胞及癌症来源的DNA可在疾病进展的任意阶段循环入血，因此提出液态活检在癌症早期检测中的价值