2021年1月15~17日，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会（ASCO-GI）以网络会议的形式举行，多项重磅消化道肿瘤研究在会议上公布结果。中国也将有数项成果亮相，其中，我国自主创新的药物安罗替尼有8项消化道肿瘤研究入选，涉及结直肠癌、食管癌、胆道肿瘤和肝细胞癌多个领域，再次在世界舞台上一展锋芒。
肿瘤领域：结直肠癌
1. ALTER703研究：安罗替尼治疗难治性结直肠癌的双盲、安慰剂对照随机Ⅲ期研究
抗血管生成药物为基础的治疗是转移性结直肠癌（mCRC）的标准治疗之一，而难治性mCRC的后线治疗选择依旧有限。ALTER0703是一项双盲、安慰剂对照、多中心Ⅲ期研究，旨在评估安罗替尼单药治疗经过二线以上化疗mCRC的抗肿瘤活性和安全性。
419例患者随机（2∶1）接受安罗替尼或安慰剂治疗，主要终点为总生存期（OS），次要终点为无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、安全性和生活质量（QoL）。两组的中位随访时间分别是31.0个月和31.8个月，中位OS分别是8.57个月 vs 7.16个月（HR=1.02，P=0.87）。亚组分析显示，RAS/BRAF野生型患者的OS延长，中位OS分别是11.0个月和6.7个月。两组的中位PFS分别是4.14个月和1.45个月（HR=0.34，P＜0.0001，图1、2）。ORR分别是4.26% vs 0.73%，DCR分别是75.9% vs 30.7%。两组3级以上治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别是52.5% vs 19.7%。安罗替尼可以显著延长难治性mCRC患者的PFS，毒性可耐受。OS未达到显著改善，需要分析后续治疗的影响。RAS/BRAF野生型患者OS更长，有必要行进一步研究证实。
图1. 两组的中位OS
图2. 两组的中位PFS
2. ALTER-C-001研究：安罗替尼联合XELOX一线治疗mCRC后安罗替尼单药维持治疗的单臂Ⅱ期研究
化疗联合抗VEGF或抗EGFR靶向药物是mCRC患者的标准一线治疗。早期研究中，安罗替尼对mCRC具有活性，这是一项开放、单臂、多中心Ⅱ期研究，旨在评估安罗替尼联合XELOX（卡培他滨+奥沙利铂）一线治疗后安罗替尼维持治疗mCRC的疗效和安全性。
研究共入组9例患者，其中6例可进行疗效评估。初步ORR为66.7%，DCR为83.3%，中位PFS未达到（图3）。大多数TRAE为1~2级，3级以上TRAE包括高甘油三酯血症（22%）、高血压（11%）、中性粒细胞减少（11%）和脂酶升高（11%）。初步结果显示安罗替尼联合XELOX方案后以安罗替尼维持具有抗肿瘤活性，毒性可控。研究还在继续。
图3. 安罗替尼+XELOX治疗和反应持续时间
3. ALTER-C-002研究：安罗替尼联合CAPEOX一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC的单臂Ⅱ期研究
ALTER-C-002是一项评估安罗替尼联合CAPEOX（卡培他滨+奥沙利铂）一线治疗RAS/BRAF野生型mCRC的单臂研究。患者接受安罗替尼+CAPEOX治疗6周期，之后安罗替尼+卡培他滨维持治疗。主要终点为ORR，次要终点包括安全性、PFS、DCR和反应持续时间（DoR）。
截止2020年9月15日，共入组19例患者，12例可评估患者中，ORR 83.3%，DCR 100%（图4）。TRAE发生率84.2%，其中1例因4级血胆红素升高而导致停药。安罗替尼联合CAPEOX的抗肿瘤活性颇有潜力，不良反应可控。研究还在继续进行中，有必要在随机研究中进一步证实疗效。
图4. ALTER-C-002研究入组患者瀑布图
肿瘤领域：食管鳞癌
4. ALTER-E002研究：紫杉醇+顺铂联合安罗替尼一线治疗进展期食管鳞癌（ESCC）的多中心单臂开放标签Ⅱ期研究
晚期ESCC患者预后不佳，紫杉醇+顺铂依旧是晚期ESCC的标准一线方案。安罗替尼单药二线治疗ESCC有效。当前研究的目的是探索紫杉醇+顺铂+安罗替尼一线治疗晚期ESCC的疗效和安全性。
从2019年10月~2020年8月，共27例患者可进行疗效和安全性评估。ORR为74.1%，DCR 100.0%（图5）。中位PFS尚未达到。3级TRAE包括骨髓抑制（18.5%）、胃肠道反应（3.7%）、乏力（3.7%）、高血压（7.4%）和低钾血症（3.7%）。方案显示出令人鼓舞的疗效，TRAE可控，没有新的不良事件发生。
图5. 治疗持续时间
肿瘤领域：胆道肿瘤
5. 安罗替尼联合TQB2450治疗晚期难治性胆道肿瘤（BTC）的Ⅰb期研究的剂量递增和剂量扩展队列
抗血管生成药物具有免疫调节效应，可增强抗PD-1/PD-L1抗体活性。TQB2450是一种抗PD-L1抗体，在动物模型中，安罗替尼联合TQB2450展现出优于单药的抑制肿瘤能力，此项Ⅰb期研究评估了晚期BTC中A+T的安全性和疗效。
剂量递增阶段，12例接受过一线以上标准治疗的BTC患者接受3+3剂量递增确定最大耐受剂量和推荐的Ⅱ期剂量（RP2D），剂量扩展阶段，13例患者接受安罗替尼12 mg d1~14 Q3W+TQB2450 1200 mg d1 Q3W治疗。未确认的ORR是37.5%，DCR是70.8%，中位PFS是8.3个月（图6）。TRAE发生率83.3%，3~4级TRAE发生率16.7%，包括皮疹、血小板减少、腹泻、免疫性肝炎、AST升高和ALT升高，均为1例（4.2%）。A+T安全性可控，对于经治进展的BTC患者抗肿瘤疗效良好。
图6. 最佳肿瘤变化的瀑布图
6. 安罗替尼联合信迪利单抗二线治疗晚期BTC
吉西他滨+顺铂是晚期BTC的标准一线化疗方案，进展后尚无标准二线治疗方案。抗血管生成药物联合免疫药物可能为晚期BTC患者提供新的治疗机会。该研究是一项探索安罗替尼+信迪利单抗二线治疗晚期BTC的探索性观察性研究，纳入19例晚期BTC患者。
数据截止时，17例患者可评效，ORR 35.3%（6/17），DCR 82.35%（14/17），中位PFS 6.5个月，中位OS未达到（图7）。3级以上治疗期间不良事件（TEAE）发生率为5.26%，无严重AE发生。安罗替尼+信迪利单抗的初步抗肿瘤疗效显著，总体安全性可控。
图7. PFS（左）和OS（右）结果
肿瘤领域：肝细胞癌
7. ALTER-H003研究：安罗替尼+特瑞普利单抗一线治疗不可切除肝细胞癌（uHCC）患者的Ⅱ期研究
uHCC中抗血管生成药物联合抗PD-1/L1单抗疗效显著优于索拉非尼，ALTER-H003研究探索了安罗替尼联合特瑞普利单抗一线治疗uHCC的疗效和安全性。
这是一项单臂Ⅱ期研究，11例初治的uHCC患者接受安罗替尼+特瑞普利单抗治疗，主要终点是ORR，次要终点包括PFS、OS、DCR、DOR和安全性。8例患者可评估疗效，未确认的ORR是25%，DCR是87.5%（图8）。3级TRAE发生率45.5%，没有4级以上TRAE发生。安罗替尼联合特瑞普利单抗耐受性良好，对于uHCC患者具有初步的抗肿瘤活性，研究仍在继续，仍需大型研究来进一步证实疗效。
图8 治疗持续和肿瘤评估
8. Penpulimab（抗PD-1）联合安罗替尼一线治疗晚期HCC患者的临床活性和安全性
抗血管生成药物可以为免疫检查点抑制剂提供更好的肿瘤微环境以增强疗效。Penpulimab是一种新型人源化抗PD-1 IgG1抗体，具有更慢的PD-1抗原结合脱离率，完全移除了Fc受体介导效应，具有潜在更强的抗肿瘤活性。
当前研究中，31例HCC患者接受Penpulimab（200mg，Q3w） +安罗替尼（8mg，d1~14，Q3w）治疗。29例可评估患者中，确认的ORR是31.0%，DCR是82.8%，中位随访7.0个月，中位至进展时间（TTP）是8.8个月，中位PFS 8.8个月，6个月PFS率是63.2%，中位OS未达到，6个月OS率是93.2%（图9）。中位治疗持续时间是7.1个月，导致停药的TRAE包括皮疹（6.5%）和肺炎（3.2%）。3级以上免疫相关AE（irAE）包括皮疹（6.5%），没有导致死亡的TRAE发生。该方案的安全性和临床疗效支持探究以更高剂量的安罗替尼与Penpulimab联合用于晚期HCC。目前，更高剂量的安罗替尼（10mg，d1~14，Q3w）联合Penpulimab与索拉非尼对比用于HCC一线治疗的Ⅲ期研究正在进行中。
图9. Penpulimab联合安罗替尼一线治疗HCC患者的蜘蛛图
总结
安罗替尼是我国自主研发的新型小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，同时具有抗肿瘤增殖、抗肿瘤血管生成的多靶点抑制作用，因此具有广谱抗肿瘤特性，并和化疗、免疫药物均具有协同作用。除了已经获批的非小细胞肺癌、小细胞肺癌、软组织肉瘤适应证外，安罗替尼在消化道肿瘤的治疗中同样锐意进取，已经写入《CSCO食管癌诊疗指南》，并且在结直肠癌、胆道肿瘤和肝细胞癌中都已卓显疗效。期待安罗替尼乘一路荣光，继续书写消化道肿瘤的治疗传奇，为患者带来更多治疗选择。
排版编辑：Grace
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