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【精彩回顾】领创新、拓氏界——早期乳腺癌临床试验专场，追踪临床试验设计新思路，全面提高临床研究能力

2020年12月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤治疗已经进入精准医学时代，我国政府出台了一系列政策来促进药品研发，其中药物临床试验是一切的基础。为推动临床试验健康发展，顺应广大肿瘤科医生的需求，北京肿瘤学会临床研究专委会发起 “研究型医院能力提升项目”，拟通过临床试验具体案例梳理临床试验中的关键问题。“研究型医院能力提升项目”第三期成功举办，众多临床试验专家围绕早期乳腺癌临床试验的具体案例，就试验设计及实践中的问题进行了深入讲解和交流。

临床试验迅猛发展，研究能力至关重要

会议开始，大会主席、复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授致辞。吴炅教授热烈祝贺“研究型医院能力提升项目”的顺利进行。目前众多医院都在积极开展临床研究，临床试验得到了突飞猛进的发展，新药的临床研究方法也层出不穷，临床研究能力的提高将为后续工作带来非常大的帮助。希望参会者通过项目的学习有所收获，促进临床研究水平的进一步提升。

主方案设计渐成趋势：深广拓展，高效动态

复旦大学附属肿瘤医院的朱正飞教授系统阐述了恶性肿瘤临床研究设计的发展趋势。生物标志物驱动下的临床研究模式研究包括富集人群设计和分子标志物分层设计。除了常见的伞式和篮子研究外，近年来主方案（master protocol）设计得到了越来越多的应用。平台研究是在一种疾病中研究多种靶向药物，研究可以遵循设定的法则不断纳入和排除研究亚组。主协议的优势在于具有共同的筛选平台，共享中心化管理，具有共同的研究方案和数据管理系统，设计灵活，共享对照组，因而非常高效。

平台设计具有动态性，方案可动态进入和/或离开，通过自适应随机化将患者分配到有希望的治疗组。平台设计的典范是乳腺癌新辅助治疗平台I-SPY2的研究设计。按照提前规定的10个分子亚型对每个新辅助治疗的患者分组，根据应答率分配其到该分子亚型获益最多的治疗组，使用公认的无进展生存期（PFS）最佳替代终点残留肿瘤负荷（RCB）或病理完全缓解（pCR）衡量疗效，应用贝叶斯方法基于新观察到的数据更新每个治疗方案疗效分布。

传统的药物研发需耗时7~10年，而新型临床研究设计模糊了各个临床阶段，通过无缝临床研究设计将大大缩短药品开发的临床研究时间。Ⅰ期研究KEYNOTE-001同时探索了PD-L1表达，不同剂量的耐受性和疗效，结果为后续研究提供大量信息。另一项关于TIGIT的Ⅰ期研究中同时探索了联合治疗的模式，Ⅰa期行Tiragolumab剂量爬坡探索，Ⅰb阶段则行Tiragolumab+阿替利珠单抗联合的剂量爬坡探索。Ⅰb组患者的应答为后续Ⅱ期研究了奠定基础。现在的临床研究也越来越多应用复合终点，例如IMpower150是一项评估阿替利珠单抗联合抗血管生成治疗和化疗的随机Ⅲ期研究，复合终点包括研究者评估的野生型（WT）意向治疗（ITT）人群的PFS，研究者评估的Teff高表达WT人群PFS和ITT-WT人群的总生存（OS），多终点有助于研究的成功，但也对统计学分析提出了挑战。

目前临床试验的发展趋势为设计广度拓展，覆盖多个亚群患者；设计深度提升，挖掘更多适应证人群；设计具有自适应性，方案适时更新。而临床试验真正的未来之路还是个体化治疗。

分层随机控制混杂，多中心研究应加强协调

美国杜克大学临床研究所的罗晟教授详细讲解了分层随机化的设计要点和多中心临床研究如何解决地域差异带来的影响。随机化是指随机将患者分配到各治疗组，以最小化或消除偏倚来源，平衡各组患者特征。分层随机化是根据地域、分期、性别等基线特征进行分层，在层内随机化，目的是达到组内/组间平衡。例如IMpassion130研究中，根据患者是否具有肝转移（是或否），是否接受过紫杉类治疗（是或否），肿瘤PD-L1状态（IC0 vs IC1/2/3）分层，共2×2×2=8层，层数越多，样本量越大，研究纳入了900例患者。分层化随机的原则是分层变量是可能影响治疗效果的因素，分层应基于随机化前可观测到的变量，不应控制过多的变量，根据中心/地域分层时每个中心的患者数量需足够。分层后分析方法应行相应调整。如IMpassion130研究的生存结局使用分层log-rank检测或分层Cox模型等进行分析。如果某些层样本量过小，可以采用区组随机化（block randomization）。亚组和分层分析具有一定区别。亚组分析是根据患者基线情况分为不同亚组，但是在每个亚组中分别行分析，亚组因素可能和分层因素重叠。

多中心研究的优势在于可以更快招募患者，探索药物在不同人群中的效果，异质性人群中获得等级更高的证据，可以同时报批。而挑战在于存在地区差异，解决方法就是根据地区分层。此外样本量应有计划，选择对所有区域有临床相关性的有效样本量，由于变异增加样本量也增加。并且需要中央化协调中心进行各中心的工作协调。

解读乳腺癌新辅助临床研究案例，主方案设计效率更高

复旦大学附属肿瘤医院的张剑教授结合具体案例解读了乳腺癌新辅助临床研究的设计考量和实践。乳腺癌新辅助治疗领先于各个癌种，替代终点pCR获得了FDA支持。免疫检查点抑制剂（ICI）加入新辅助治疗是当前研究的热点，I-SPY2，NeoTRIP，MED1473等免疫联合治疗研究的pCR集中在60%左右。乳腺癌免疫新辅助试验设计特点在于免疫治疗纳入多个主要研究终点的统计学考虑，免疫新辅助治疗对远期生存的影响，免疫联合方案中联合药物的选择和生物标志物的使用与否。IMpassion130研究是晚期三阴性乳腺癌（TNBC）的Ⅲ期临床研究，阿替利珠单抗+化疗带来更多生存获益，且患者的客观反应率（ORR）增加。但NeoTRIP新辅助研究却未能移植晚期患者中的成功。

而在新辅助治疗中，平台研究展现出魅力，如I-SPY2研究具有pCR的改善，注册研究成为可能。精准治疗理念下，富集策略的适应性设计，Ⅱ/Ⅲ期无缝设计有助于增加试验成功的概率，提高试验的效率。但是可能会导致试验数据完整性遭到质疑，引入操作偏倚。不合适的适应性调整可能会扩大整体Ⅰ类错误的风险，应避免复杂的试验设计，对结果的解释客观科学。例如MORPHEUS研究是一项Ⅰb/Ⅱ期探索性试验，同时检测阿替利珠单抗和其他10种药物的合并治疗模式治疗胰腺癌，胃癌等，含有共同内部对照组，效率很高。主方案将成为主流的研究方式，但是主方案设计中也存在挑战，如需要多方合作，具有周密的统计计划，严格监管，进行合理的对照组变化。

各抒胸臆，深入探讨临床试验疑难问题

解放军总医院第五医学中心的刘泽源教授作为会议主持，总结了未上市药物联合临床研究的操作、上市后和试验结果不一致的可能性、适应性设计的应用等热点疑难问题。专家们认为，未上市药物联合临床试验需要在其他瘤种中有初步安全性和疗效数据，需要有临床前研究联合的机制基础，应该有Ⅰ期安全性数据为基础，最好类似的药物在国外获批，并且团队应有使用类似药物的经验，规范化流程需固定。上市后疗效数据与试验不一致时，可能会面临说明书的修改。适应性设计可以遵循市场合理化的分配策略，但是主方案和主要研究者的设立有助于统筹研究协调。

积极提升技能，迎接临床实践挑战

会议最后，朱正飞教授和张剑教授进行总结，感谢各位讲者的精心准备，随着临床研究越来越广泛的开展，临床试验设计带来的挑战也越来越多，会议上各位临床研究专家对临床研究的解读，解惑和畅想使得大家收获了很多，新知识的不断获取和新问题的不断提出将带来更大提升，希望项目继续推广，给大家带来更多的收获。

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责任编辑：Jo
排版编辑：Awa