单位：徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤中心
美国血液学年会（ASH）成立于1958年，是全球最大的血液病专业协会。年度ASH会议总会汇聚国际最前沿的临床研究报告，引领血液学诊断和治疗新技术的发展，促进全球血液病诊断和治疗水平的提升。2020年12月2日-8日，第62届美国血液学年会（ASH）首次以线上形式召开，汇集了世界各地的血液肿瘤专家，将公布多项重磅研究结果。在今年的ASH会议上，有多项关于EBV相关淋巴细胞增殖性疾病的临床研究进展。【肿瘤资讯】特邀请徐州医科大学附属医院血液科淋巴瘤诊疗中心桑威教授进行了编译和点评。
徐医附院细胞研究和转化医学中心副主任
徐医附院血液科科副主任
徐医附院血液科淋巴瘤诊疗中心副主任
中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组委员
中华医学会血液学分会感染学组委员
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会慢淋工作组委员
中国老年医学会血液学分会淋巴瘤学组委员
江苏省淋巴瘤联盟副主席
江苏省医学会血液学分会淋巴瘤/骨髓瘤学组委员
江苏省医学会血液学分会抗感染学组委员
江苏省“六大人才高峰”培养对象
江苏省“科教强卫工程”青年医学人才
导师：桑威教授
徐州医科大学附属医院血液内科2020级硕士研究生
研究背景和方法
EBV+淋巴瘤通常与不良的临床预后有关。HDAC抑制剂Nstat 通过诱导EBV蛋白激酶的表达，激活VGCV，使肿瘤细胞DNA合成受抑制，导致细胞凋亡。该研究首次探索了Nstat联合VGCV治疗R/R EBV+淋巴瘤的安全性和有效性。1b期采用3x3设计确定Nstat + VGCV的第二阶段的剂量（RP2D）。2期患者接受RP2D治疗(Nstat 20 mg天(d) 1-4/7 + VGCV 900 mg 28个周期)，直至PD或停药。主要终点：安全/RP2D选择(1b期)和ORR(2期);次要终点：PK、DoR、TTR、PFS和OS。
研究结果
共743名患者入组,疾病类型包括DLBCL、ENKTL、PTCL、NOS(PTCL-NOS）、AITL、CTCL、HL、IA-LPD，PTLD、HIV和SLE、免疫缺陷。
在18例预先研究的肿瘤活检中，大多数TRAEs为轻度或中度的，较常见的为血小板减少（33%）、恶心(29%)、中性粒细胞减少（26%)、疲劳(24%）。 RP2D患者中23人治疗评价是安全的。对于所有可评估的患者(n=34， ORR/CR：44%/24%）。TTR中位数为53天。10位T/NK-NHL患者(ORR/CR：80%/40%)的预后见表1 ，ENKTL (n=5; 1 CR 3 PR);；T cell (n=5; 3 CR 1 PR)；DLBCL (n=6，ORR/CR：66%/33%）；IA-LPD（ORR/CR：30%/20% ）。
研究结论
Nstat与VGCV联合使用对R/R、严重的EBV+淋巴瘤的患者具有良好的疗效和安全性。尤其是EBV+ T/NK-NHL患者(表1)。目前为止，未发现术前肿瘤活检中的EBER阳性程度与ORR之间存在明显的相关性。
研究背景和方法
PID或AlD患者发生EBV+ LPD的风险较高，目前尚无有效的治疗方案。Tabelecleucel是一种第三方的特异性T细胞免疫疗法，在此类患者中有一定的临床疗效。患者于第1、8和15天接受1.6-2.0 x 106 cell/kg/dose的Tab-cel治疗，在每5个周期疗程的第28天根据Lugano标准评估患者的反应。
研究结果
PID组(3/8)和AID LPD组(3/9)的ORR分别为37.5%和33.3%。在PID组(n=3)和AID LPD组(n=2)中有5个TESAEs。没有报告与初始治疗相关的致命事件。
研究结论
Tabelecleucel在EBV+ AID和PID LPDs患者中具有良好的耐受性和临床应答。研究者计划在一项即将开展的研究(ATA129-EBV-205)中对EBV+ PID和AID LPDs中的Tabelecleucel进行进一步临床研究。
研究背景和方法
CHL是一种可治愈的恶性肿瘤。EBV与cHL有一定相关性，在不同的组织学类型和地区中检出率不同。本研究目的是比较EBV+ HRS细胞患者在初诊cHL时的临床表现和预后。这项单中心研究纳入了644例新诊断cHL和复发/难治性(R/R) cHL患者。用石蜡块对EBER免疫组化(IHC)染色。主要目的是评估OS、PFS和疾病进展的发生率。
研究结果
其中356名患者可进行EBV检测的。其中男性占51.4%。88例患者EBV+(25%)。其中EBV+患者组织中混合细胞型最常见(32%vs7%;P :0.03)。EBV与疾病分期相关(EBV +组中II期III期IV期分别为38%、25%、24%，EBV -组中分别为为53%、14%、31%;P : 0.0001)。5年PFS率差异无统计学意义(EBV +组为64%，EBV -组为52%;P ：0.14)。EBV+患者5年的OS率明显低于EBV-患者(89% vs 98%，p ：0.0014)，10年的OS率相似(EBV +：89% vs EBV -：88%)。
研究结论
初诊EBV与cHL患病率和5年生存率相关(5年OS EBV+较EBV-低9%)。需要进一步研究EBV +在cHL中的生物学意义，以帮助开发新的靶向EBV+cHL人群的药物，最终达到改善预后的目的。
研究背景与方法
PTLD是allo-HSCT后严重并发症，与EBV感染相关性很大。病理是诊断EBV+PTLD金标准，然而，由于某些患者无法活检，也不适用于治疗后的监测，迫切需要一个有效可行的诊断和监测工具。FCM是近年来筛选单克隆B和浆细胞（MC B/P）的有效方法。大多数PTLD患者的外周血中存在MC B/P，因此，FCM检测PBMC B/P是一种很有前景的筛选和监测方法。该研究共纳入481例患者，提取PB进行FCM、MC B/P分析，观察PBMC B/P、EBV载量与临床EBV相关PTLD症状的关系。
研究结果
47例患者PB中检测到MC B/Ps，其中MC B 29例，MC B与MC P共存14例，MC P 4例。PTLD发病时间中位数为70天。47例患者中有40例(85.1%)确诊为PTLD。EBV+PTLD的发生率为2.9%(44/1470)。应用FCM观察到91%(40/44)有PBMC B/Ps。FCM检测PBMC B/P敏感性为90.91%，特异性为98.40%，阳性预测值为85.17%，阴性预测值为99.08%。EBV病毒拷贝数与MC B/P比值无明显相关性。MC-B/P阳性EBV+PTLD患者缓解率为87.5%(35/40)。7例PBMC B/Ps未确诊为PTLD的患者，经免疫抑制治疗后，临床症状恢复正常。
研究结论
应用流FCM检测PB MC B/Ps，可成功筛查EBV+PTLD，并可监测多数患者的疗效。与活检相比，FCM检测PB中MC B/Ps是一种更简单、容易、适用的诊断和监测EBV+PTLD的新方法。
研究背景与方法
Allo-HCT后EBV的再激活较为常见，EBV感染可导致移植后PTLD。监测病毒载量，特别是针对高危患者预防性使用利妥昔单抗，可以改善了EBV感染的临床结果。该研究探索了HCT的患者EBV再激活的临床特征，提前使用利妥昔单抗作为干预措施，EB病毒载量>8500(VGC)/ml时，视为EBV的再激活。
研究结果
546例患者中，100例发生了EBV再激活，为单倍型供者的患者EBV再激活率显著增加(12% vs.6%，p<0.001)。大多数患者(63/74)接受了利妥昔单抗治疗，治疗周期(中位数1，范围0-3)与预后无关。所有纳入因素都与病毒载量增加有关。47例CMV并发EBV再激活。接受超前性抗CMV治疗的患者出现EBV感染的明显延迟。
ROC曲线分析表明，预测PLTD的灵敏度和特异性为80%(图中为绿线)，截断值为67150 VGC/ml。RFS、OS和TRM与EBV病毒载量或PTLD相似（4年RFS 32.2%，4年OS 48.1%）。多因素分析中，ATG和慢性GVHD与OS独立相关(p<0.001.0 5，p<0.0 5)。在多因素分析中，ATG、慢性GVHD和移植年龄与高TRM有独立的相关性(HR：0.1，1.16，1.03，95%CI：0.15-0.5，0.008-1.16，1.007-1.05，P<0.05)。
研究结论
该研究表明，定期监测和提前干预是预防EBV相关并发症的有效策略，RFS和OS与EBV再激活的严重程度无关。该研究确定了预防PTLD的有效EBV载量截断值(67150 VGC/ml，特异性和敏感性：80%)。
研究背景与方法
EBV血症是一种持续性EBV感染状态，常见于CAEBV、HLH、allo-HCT后，也可以预示EBV+恶性肿瘤的复发。Tabelecleucel是一种特异性来自第三方的T细胞免疫疗法，对于EBV+PTLD、EBV+平滑肌肉瘤均有一定的临床疗效。也是CAEBV、HLH等伴有EBV血症患者的潜在治疗方法。。患者在第1、8和15天接受2x106 cell/kg/剂量的tabelecleucl，每5周周期的第28天进行实验室评估。EAP-201纳入了持续性EBV病毒血症患者和EBV+ HLH患者。EAP-901纳入了伴有持续性EBV血症的已知或怀疑免疫缺陷的患者。患者均持续接受tabelecleucl治疗，直到出现不可接受的毒性或最大缓解。
研究结果
EAP-201、EAP-901分别纳入5例和4例患者。EAP-201ORR为80%(n=4/5)，EAP-901为50%(n=2/4)。对于EAP-201，4例患者的首次缓解中位时间为1.7个月，而EAP-901约为1个月。表2总结了在这两种方案中观察到的TESAE。EAP-901中出现一例与治疗无关的致命的慢性肝衰竭，EAP-901组的一名患者发生了3级面神经紊乱。
研究结论
Tabelecleucel对EBV病毒血症患者具有良好的耐受性和临床活性。基于这些结果，在即将进行的一项研究(ATA129-EBV-205)中，计划对tabelecleuce治疗HLH或CAEBV患者进行进一步的临床研究。
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