受疫情影响，2020年第43届美国圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）于当地时间12月8～11日以线上会议的形式召开。SABCS是乳腺领域规模最大、最具影响力的国际性会议，各种乳腺癌诊疗的研究结果受到越来越多的关注和重视。为此，肿瘤资讯特别邀请到中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授和马飞教授，详细解析SABCS大会上乳腺癌的最新前沿进展。
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科主任医师
国家新药（抗肿瘤）临床研究中心主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会前任主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主任委员
中国医师协会内科分会副会长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会主任委员
国家癌症中心乳腺癌早诊早治专家委员会主任委员
北京乳腺病防治学会理事长
北京肿瘤学会副理事长兼秘书长
St.Gallen早期乳腺癌治疗国际共识专家团成员
晚期乳腺癌治疗国际共识指南（ABC consensus）专家团成员
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
国家健康科普专家库首批成员
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
中国医促会乳腺癌青委会主任委员
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委
北京乳腺病防治学会健康管理专委会主委
HER2阳性晚期乳腺癌变革时代，新型药物英雄辈出
PD3-06 Updated results from DESTINY-Breast01, a phase 2 trial of trastuzumab deruxtecan (T-DXd ) in HER2 positive metastatic breast cancer
DESTINY-Breast01是一项开放标签、单组、多中心的II临床研究，旨在评估DS-8201 (T-DXd)在经T-DM1治疗后经病理学确认的HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。首次公布的结果令人振奋。入组184例患者既往治疗的中位线数为6，均经过多线抗HER2治疗（T-DM1 100%、曲妥珠单抗100%、帕妥珠单抗65.8%、其他抗HER2治疗54.3%）。疗效结果显示：独立评审委员会评估的ORR为60.9%，疾病控制率为97.3%，临床获益率为76.1%，所有患者和无症状脑转移（24例）患者的中位PFS分别为16.4个月和18.1个月。随后，FDA加速批准其晚期HER-2阳性乳腺癌三线治疗适应症。
在本次大会的公布结果中，随着中位随访时间增加至20.5个月，疗效数据进一步提高，其中ORR 为61.4%，中位缓解持续时间为20.8个月；疾病控制率为97.3%。更新的mPFS为19.4个月（95%CI，14.1个月-NE）。12个月时估计的OS为85%，18个月时为74%。初步mOS尚未成熟，目前达到24.6个月（成熟度为35%）。同时，并未发现新的安全性问题。
PD3-11 A randomized, open-label, phase III trial of pertuzumab re-treatment in HER2-positive, locally advanced/metastatic breast cancer patients previously treated with pertuzumab, trastuzumab, and chemotherapy: The Japan Breast Cancer Research Group-M05 (PRECIOUS) study
PRECIOUS研究为帕妥珠单抗再治疗作为3线或4线治疗用于既往接受过帕妥珠单抗（P）、曲妥珠单抗（T）和化疗（C）的HER2阳性乳腺癌患者的随机、开放标签、III期临床试验。研究纳入既往接受过含帕妥珠单抗治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者。结果显示PTC组的PFS明显优于TC组（mPFS 5.3个月 vs 4.2 个月；HR = 0.755；p = 0.0217）。表明对于先前接受过P治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，P再治疗可能是可行的选择。
DESTINY-Breast01研究显示：DS-8201 (T-DXd)单药的ORR达到了60%以上，疾病控制率达到了95%以上，中位PFS超过19个月，而这些结果是在平均6线治疗的晚期乳腺癌患者中取得的，临床证据也提示治疗线数前移后，药物的疗效将进一步提高。DS-8201优异的结果提示在未来将有巨大的潜力。我们在最近更新的《2020版中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》和明年即将发布的《中国抗体药物偶联治疗恶性肿瘤临床专家共识》中，也对DS-8201的数据进行了描述。
PRECIOUS是一项值得关注的临床研究，它有两个重要意义，第一是证明了帕妥珠单抗再使用有效的观点，其次为多种抗HER2治疗都失败的患者提供了解决方案。对于晚期乳腺癌患者来说需要的是有效的手段和可及的药物，而抗体药物具有良好的耐受性，同时独特的免疫机制，也使其跨线治疗成为了可能。当前已有大量早期患者应用帕妥珠单抗治疗，其复发后再使用帕妥珠单抗将成为一种可选方案。
近年来随着新药的研发，越来越多的抗HER2治疗的靶向药物得以应用于HER2阳性晚期乳腺癌患者的治疗，比如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、ADC类药物、tucatinib、拉帕替尼以及吡咯替尼等。目前，以曲妥珠单抗为基础的方案仍然是HER2阳性乳腺癌的第一选择，但曲妥珠单抗治疗进展后的方案如何选择仍存在争议。国内的二线治疗方案以吡咯替尼联合卡培他滨为主，在ASCO大会上刚刚公布III期PHOEBE研究显示吡咯替尼联合卡培他滨在既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类治疗过的患者中，中位PFS达到12个月；而T-DM1为国际标准二线方案，EMILIA研究中T-DM1二线治疗的PFS为9.6个月。目前来看DS-8201接近20个月的PFS数据可谓是史无前例，其在国内开展的III期研究将在不久后公布结果，我们也期待新的数据进一步推动临床实践的变革。
三阴性乳腺癌临床探索艰难前行，免疫治疗点燃希望
GS3-01. Additional efficacy endpoints from the phase 3 KEYNOTE-355 study of pembrolizumab plus chemotherapy vs placebo plus chemotherapy as first-line therapy for locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer
KEYNOTE-355研究是一项III期研究，在晚期三阴性乳腺癌一线治疗中对比帕博利珠单抗+化疗与安慰剂+化疗的疗效和安全性。既往公布的数据显示帕博利珠单抗+化疗对比单独使用化疗可以显著延长PD-L1+（CPS≥10）患者的PFS。帕博利珠单抗+化疗组的患者的中位PFS为9.7个月，而化疗组为5.6个月；HR = 0.65；P = 0.0012。本次随访进一步公布了其他疗效终点数据。不同化疗方案的PFS结果显示帕博利珠单抗联合白蛋白紫杉醇（9.9个月 vs 5.5个月，HR = 0.57）和紫杉醇（9.6个月 vs 3.6个月，HR = 0.33）的疗效改善更高，联合GP方案的改善有限（8.0个月 vs 7.2个月，HR = 0.77）；此外，帕博利珠单抗+化疗组的ORR（53.2% vs 39.8%），DCR（65.0% vs 54.4%）和DOR（19.3 vs 7.3个月）均有改善。本次分析结果为帕博利珠单抗联合化疗用于mTNBC一线治疗提供了进一步的证据。
GS3-04. Double-blind placebo (PBO)-controlled randomized phase III trial evaluating first-line ipatasertib (IPAT) combined with paclitaxel (PAC) for PIK3CA/AKT1/PTEN-altered locally advanced unresectable or metastatic triple-negative breast cancer (aTNBC): primary results from IPATunity130 Cohort A
IPATunity-130为随机双盲安慰剂（PBO）对照III期试验，用于评估一线ipatasertib（IPAT）联合紫杉醇（PAC）治疗PIK3CA/AKT1/PTEN突变的局部晚期不可切除或转移性三阴性乳腺癌的疗效和安全性。试验纳入具有PIK3CA和/或AKT1和/或PTEN突变的mTNBC患者。2018年2月6日至2020年4月8日，共纳入255例患者，按2：1的比例随机分配，接受口服IPAT 400或PBO，联合PAC静脉输注。其中51%接受了（新）辅助化疗，59%患有内脏疾病，51%的患者具有PIK3CA/AKT1激活突变，其余49%的患者具有PTEN改变（无PIK3CA/AKT1激活突变）。中位随访时间为8.3个月，33%的患者仍在接受治疗。结果显示IPAT + PAC组和PBO + PAC组中位PFS分别为 7.4 个月和6.1个月，HR = 1.02 ，p = 0.9237；ORR分别为39% 和35%；CBR,分别为47% vs 45%。最常见的不良事件（任何级别）为腹泻（80% vs 31%；≥3级9% vs 2%），脱发（46% vs 44%）和恶心（36% vs 23%）。总体而言，组间的PFS未能达到有差异，与II期LOTUS试验的结果相反。生物标志物分析正在进行中，以评估IPAT获益的潜在标志物。安全性与先前报道的该组合结果一致。
三阴性乳腺癌是一类难治的类型，既往数据显示晚期TNBC的生存远远落后于HER2阳性和ER阳性乳腺癌。近年来多种新的靶向治疗尝试在mTNBC进行探索，包括免疫治疗、AKT抑制剂、抗TROP-2 ADC等。免疫治疗首先取得突破是基于IMassion130研究，其显示阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇可以显著延长IC PD-L1+人群PFS，OS也首次延长到了25个月左右，带来了三阴性乳腺癌免疫治疗的希望，但随后IMpassion131结果却未能证明阿替利珠单抗联合紫杉醇也能够带来相同获益，随后对于如何选择联合的化疗方案，也出现了广泛讨论。KEYNOTE-355研究随后公布，采用三种化疗联合方案，在CPS≥10的人群中证明帕博利珠单抗联合化疗能够显著提高PFS，本次的结果又进一步证明了在紫杉醇、白蛋白紫杉醇和GP联合时均可获益，提示了帕博利珠单抗的广泛联合适用性；ORR和DCR等结果的改善也增加了对帕博利珠单抗疗效的认可，同时也让我们对KEYNOTE-355研究的OS结果更加期待。
IPATunity-130 结果的失败则体现了mTNBC临床药物研发的难点，与二期研究LOTUS迥然不同的结果，给了我们更多思考。失败的原因是源自于药物、研究设计还是生物标志物的选择，或是其他原因？需要更多后续的分析结果才能解答。PI3K/AKT/PTEN/mTOR这条通路的探索仍在不断地进行中。
HR+早期乳腺癌，CDK4/6抑制剂分水岭？
GS1-01. Primary outcome analysis of invasive disease-free survival for monarchE: abemaciclib combined with adjuvant endocrine therapy for high risk early breast cancer
monarchE是一项随机、开放标签的多中心III期临床研究，共入组5637例淋巴结阳性的HR阳性、HER2阴性高危早期乳腺癌患者（定义为4个淋巴结阳性或1-3个淋巴结阳性合并G3，T≥5cm或Ki-67≥20%）。受试者按1:1的比例被随机分配至abemaciclib（150 mg，每日两次）联合标准辅助内分泌治疗组，或单纯标准辅助内分泌治疗组。主要研究终点为无浸润性疾病生存期（iDFS）。发布于ESMO的中期分析结果显示，abemaciclib联合标准辅助内分泌治疗用于HR阳性、HER2阴性的高危早期乳腺癌患者，较单独使用标准辅助内分泌治疗显著改善患者的iDFS，降低了25%的复发风险 (HR=0.747；p = 0.0096)，绝对差异为3.5%（abemaciclib组为92.2%，对照组为88.7%）。
本次数据更新分析时，1437名患者完成了2年治疗期，3281名患者在2年治疗期。abemaciclib组2年iDFS率为92.3%，而内分泌治疗组为89.3%，绝对获益提高3%。
与对照组相比，abemaciclib组的无远处复发生存率更优，分别为93.8%和90.8%，复发风险降低31.3%。入组患者中2498名患者Ki-67水平较高（≥20%），在这部分患者中，与仅使用内分泌治疗相比，abemaciclib组的iDFS风险显著降低30.9%，2年iDFS率分别是91.6%和87.1% (P = 0.0111)。
GS1-02. Phase III study of palbociclib combined with endocrine therapy (ET) in patients with hormone-receptor-positive (HR+), HER2-negative primary breast cancerand with high relapse risk after neoadjuvant chemotherapy (NACT): First results from PENELOPE-B
PENELOPE-B研究：在新辅助化疗后有高复发风险的HR阳性、HER2阴性原发性乳腺癌患者中进行的哌柏西利联合内分泌治疗的III期研究。结果：研究共纳入1250例患者，中位年龄49.7岁，96.8%的患者存在残留浸润性病灶，94.6% 的患者ypN+，组织学分级为G3者占47.4%，Ki-67>15% 者占27.7%，临床病理分期-雌激素/分级（CPS-EG）评分≥3分者占54.7%。在新辅助化疗和局部治疗之后，患者按1:1随机分组接受哌柏西利联合内分泌治疗或安慰剂联合内分泌治疗。PENELOPE-B试验没有达到主要终点，iDFS无显著改善。
激素受体阳性乳腺癌占全部乳腺癌患者的65%左右，在乳腺癌占比最多。虽然HR+乳腺癌患者的早期预后较好，但远期复发风险仍然持续存在，尤其是高复发风险的患者。既往通过延长内分泌治疗时间和联合内分泌强化的手段，以降低复发风险。
CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌取得了很大突破，三个CDK4/6药物（abemaciclib、哌柏西利和ribociclib）已经显著延长了晚期内分泌治疗PFS，同时OS也有一定延长。因此，CDK4/6抑制剂用于早期乳腺癌的新数据非常令人期待。
目前来看CDK4/6药物之间略有差异，但是在晚期疗效数据上却较为相似。然而进入到早期治疗则出现了明显的不同。
monarchE研究证实了abemaciclib联合内分泌药物辅助治疗可以显著降低高危HR阳性早期乳腺癌患者的疾病复发或转移风险，这对于改善患者的远期生存起到了非常重要的作用。
哌柏西利用于早期乳腺癌的两项关键临床研究均以失败告终。PALLAS是一项评估哌柏西利联合内分泌疗法治疗HR+/HER2- EBC的3期临床研究。该研究纳入有中高复发风险的患者，评估哌柏西利联合标准辅助内分泌疗法（联合治疗2年之后继续接受内分泌疗法治疗至完成5年）与标准辅助内分泌疗法的疗效和安全性。在今年ESMO大会上报告，主要终点iDFS未能获得统计学差异。
既往新辅助后non-pCR是高复发风险的信号，在这部分人群通过强化治疗改善预后的模式在CREATE-X（HER2阴性）和KATHERINE研究（HER2阳性）被验证。刚刚公布的PENELOPE-B研究，在HR+、HER2阴性原发性乳腺癌患者中进行，纳入了在新辅助化疗后未能达到完全病理缓解（pCR）且具有高复发风险的患者，接受哌柏西利联合内分泌治疗或内分泌治疗。PENELOPE-B未能验证哌柏西利在HR+这部分人群的疗效。
此外，NATALEE研究评估ribociclib用于HR+EBC辅助治疗的临床研究也值得期待。
近几年，早期乳腺癌的预后已经获得明显的改善，对于预后较好的HR+EBC患者如何找到具有更高复发风险患者进行精准强化是需要探索的方向。虽然现在monarchE已经取得了突破，但是未来如何选择患者、同时减少药物毒性和诊疗费用等效益问题仍是待解决的问题。
排版编辑：Tina
苏公网安备32059002004080号
