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回顾黑色素瘤POST ESMO会议——林桐榆教授携手AACR主席Ribas带您纵览黑色素瘤领域进展

2020年10月28日
来源:肿瘤资讯

黑色素瘤是近年来学术研究和临床治疗发展较为迅速的实体肿瘤之一 。2020年ESMO会议发布多项黑色素瘤治疗领域的最新研究结果。【医诺学院】黑色素瘤POST-ESMO会议邀请到国内外大咖参加,共同聚焦黑色素瘤最新进展,大会主席由四川省肿瘤医院林桐榆教授担任,AACR现任主席Prof. Antoni Ribas教授针对“2020 ESMO 黑色素瘤研究进展”专题分享。

大会主席

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“2020 ESMO 黑色素瘤研究进展”专题分享关键内容总结如下。

晚期黑色素瘤治疗已经取得较大突破

回顾如今黑色素瘤不同类型药物治疗长生存数据,基于发在新英格兰医学杂志上的COMBI-v/d临床研究五年汇总分析数据,达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变的不可切除或转移性黑色素瘤患者五年OS率是34%,意味着双靶治疗可以为患者带来持久生存获益,该研究进一步夯实了双靶治疗在global及中国黑色素瘤的一线标准治疗地位。与此同时,基于CheckMate067研究的anti-PD-1药物 Nivolumab联合anti-CTLA4药物Ipilimumab双免治疗也为黑色素瘤患者带来了长期生存获益,五年OS率达52%。

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图1. 达拉非尼联合曲美替尼五年随访数据

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图2.Nivolumab联合Ipilimumab五年随访数据 

如何进一步提高晚期黑色素瘤药物治疗效果?

针对非特异性免疫已经激活且有T细胞浸润的患者来说,免疫检查点抑制剂anti-PD-1、anti-CTLA4带来较好的疗效,但有较大比例的患者尚未被激活非特异性免疫。

黑色素瘤具有较高比例的体细胞突变,增加了发生新抗原的可能性,产生的新抗原使T细胞能够区别识别癌细胞并诱导IFN信号转导,之前研究发现IFN信号激活和NK细胞刺激克服了通过缺乏IFN受体和抗原递呈途径介导的PD-1免疫治疗的耐药机制,  TLR9(Toll Like Receptor, Toll样受体9)是一种能够激活非特异性免疫的受体,TLR9激动剂增强T细胞激活和浸润,逆转抗PD-1耐药性, 比如以TLR9激动剂SD-101为例,其作用机制是高效激活两种TLR9信号转导通路,第一个通过导致IFN-α产生进而激活NK细胞,抵抗免疫抑制,第二个通路导致CD8+T细胞活化,从而使得“冷肿瘤”变为“热肿瘤”改变肿瘤微环境。对于既往使用过PD-1单抗耐药后,使用TLR9激动剂SD-101联合PD-1单抗的II期研究,或者TLR9激动剂CMP-001联合PD-1单抗的I期研究,均看到克服PD-1单抗耐药的希望。

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图3. TLR9激动剂SD-101联合PD-1单抗 

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图4. TLR9激动剂CMP-001联合PD-1单抗

为提高晚期黑色素瘤药物治疗效果,近年来研究的热点还有靶向联合免疫的治疗,基于靶向治疗通过抑制MAPK通路,且从多个方面增强免疫检查点抑制剂的抗肿瘤活性的机制,开展了包括KEYNOTE-022、IMspire150和COMBI-i的双靶联合PD-1/-L1单抗的三联治疗,然而从这些研究结果中只有IMspire150取得成功,三联治疗是否优于双靶治疗,可能仍是尚未明确回答的问题。

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图5. 三种靶向联合免疫治疗研究数据罗列  

高危黑色素瘤术后辅助治疗有哪些进展呢?

目前辅助治疗在global的临床研究有基于双靶的COMBI-AD,以及基于PD-1单抗的Checkmate-238和KEYNOTE-054, 其中COMBI-AD研究随访时间最长,今年ASCO会议已经报道5年随访数据,Checkmate-238和KEYNOTE-054随访时间也均有超过三年的随访数据,无论是双靶辅助治疗还是PD-1单抗辅助治疗均为患者带来无复发生存RFS获益。从不良反应角度来看,PD-1单抗免疫治疗严重AE略低于双靶,但是Anti-PD-1的AE持续时间较长,即使停药之后可能存在。

黑色素瘤晚期和辅助治疗进展总结

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参考文献

1.     Robert C, et al. N Engl J Med. 2019

2.     Larkin J, et al. N Engl J Med. 2019

3.     Science Vol 348:6230, 2015

4.     Zaretsky et al. NEJM 2016

5.     Sucker et al. Nature Comm 2017

6.     Vanpouille-Box er al. Nature Reviews Drug Development 2019.

7.     Ribas et al. ESMO 2018;

8.     Milhem et al. AACR 2018

9.     Ribas et al. ASCO 2016 and ESMO, 2017

10.   Hwu et al. ESMO 2016

11.   Dummer et al. ASCO-SITC 2018

12.   Weber et al. ESMO 2020 Abstract 10760

13.   Hauschild et al. ASCO 2020 Abstract 10001

14.   Eggermont et al. ESMO 2020 Abstract LBA46

责任编辑:Nathan
排版编辑:Vincent



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