对于HR+/HER2晚期乳腺癌，内分泌治疗是重要的治疗手段。近年来，随着CDK4/6抑制剂相关临床研究数据的积累，CDK4/6抑制剂的地位已经全面升级。在今年最新发布的CSCO乳腺癌临床诊疗指南中，CDK4/6抑制剂的证据级别从Ⅱ级提升为Ⅰ级，覆盖内分泌初治和经治的全人群，全面进入HR+晚期乳腺癌的一线治疗，甚至是肺转移、肝转移等内脏转移的患者同样推荐CDK4/6抑制剂+内分泌治疗。本文分享1例年轻HR+/HER2-晚期乳腺癌，接受哌柏西利联合内分泌治疗，疾病控制接近5年，目前仍在持续获益中。
中山大学肿瘤防治中心 内科 副主任医师
中国研究型医院乳腺癌专业委员会青委会委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专委会委员
美国Case Western Reserve University附属University Hospital，Cleveland及法国Pitie-Salpetrere，Paris交流学习
病例介绍
一般情况
绝经前女性，31岁确诊乳腺癌，既往史无特殊。
手术及辅助治疗情况
患者于2007年9月确诊左乳癌，行保乳术+腋窝淋巴结清扫。术后病理分期为pT2N0M0，免疫组化ER+++，PR+++，HER2-。术后接受FEC化疗6个周期，同时接受左乳+锁骨上下区放疗，给予他莫昔芬（TAM）辅助内分泌治疗 4年半，用药至2013年。
复发转移
2014年10月，患者38岁，TAM停药1年半，出现刺激性干咳。2015年1月出现声嘶，吞咽困难，进行性加重，进食半流/流质。
2015年5月接受胃镜检查示：距门齿25cm食道狭窄，考虑外压。
喉镜检查示：左侧声带活动差，声门闭合不全。
支气管镜检查示：纵隔肿大淋巴结，左主支气管黏膜外压性隆起，左侧声带麻痹。
PET/CT检查示：右乳局部代谢活跃灶，纵隔7区/左肺门10L区代谢活跃淋巴结，局部食道/左主支气管受压，多发骨代谢活跃，考虑转移。
2015年5月13日行右乳肿物穿刺，病理为浸润性乳腺癌，免疫组化：ER 90%+，PR 80%+，Ki-67约10%，HER 2（1+）。
2015年5月18日行左主支气管内侧壁黏膜结节样隆起活检和隆突下肿大淋巴结穿刺活检，左主支气管病理发现腺癌浸润，结合免疫组化考虑乳腺癌肺转移；隆突下淋巴结穿刺活检发现少量腺癌细胞。免疫组化：CK7+，TTF-1（-），CDX-2（-），CK 20（-），Ki-67 10%，ER 80%+，PR 60%+，HER 2（1+）。
图1. 2015年5月支气管镜检查：纵隔肿大淋巴结，左主支气管黏膜外压性隆起，左侧声带麻痹
一线治疗
2015年5月至2015年11月接受吉西他滨+紫杉醇治疗8个周期，期间接受唑来膦酸治疗。患者吞咽困难明显好转，声嘶好转，右乳病灶稍缩小。CT 疗效评价为缩小的SD。
图2. 一线治疗前后影像学对比
后续治疗
2015年11月开始CDK4/6抑制剂哌柏西利125 mg 3/1方案+AI+卵巢功能抑制（OFS）维持治疗。期间继续接受唑来膦酸治疗（自2016年1月开始改为每3月/次）。
治疗期间新发胃肠间质瘤
2017年4月患者行腹部CT检查发现小肠系膜3cm占位，考虑间质瘤。停用哌柏西利治疗1个月后血象正常，接受手术，术后病理考虑为胃肠间质瘤，PDGFRA基因野生型。术后3周再次口服哌柏西利治疗。小肠间质瘤 CD117+，中危。考虑接受伊马替尼治疗
图3. 治疗期间新发小肠间质瘤
治疗期间疾病变化
2017年1月，患者出现上颚无痛小结节，未增大。2017年10月出现局部小溃疡，一直未愈。2018年1月行末次唑来膦酸。2018年3月，患者诊断为上颌骨骨坏死，停CDK4/6抑制剂哌柏西利3周，行上颚清创术，术后病理为黏膜鳞状上皮增生伴角化不全。2018年4月伤口愈合。2018年9月患者再次使用唑来膦酸治疗。
图4. 治疗期间新发上颚肿瘤
CDK4/6抑制剂应用期间安全性和疗效
哌柏西利+AI+OFS治疗期间，复查血象变化一直平稳。2018年9月18日复查PET/CT未见明显异常，疾病控制稳定。2019年6月4日，复查颈部、胸部、上腹部、下腹部和盆腔CT也未见明显异常。至今，患者42岁，接受哌柏西利+AI+OFS 治疗，疾病控制近5年。
图5. OFS+来曲唑+爱博新维持治疗期间的血象变化
病例小结
患者为年轻绝经前女性，首诊早期乳腺癌，HR+/HER2-型，术后接受规范辅助治疗后复发，TFI 6年，为内分泌治疗敏感患者。患者复发后合并淋巴结肿大、多发骨转移、肺转移。一线治疗在CDK4/6抑制剂不可及的情况下，使用了化疗，为进一步改善患者预后，后接受哌柏西利联合内分泌维持治疗近5年。治疗期间经历了小肠间质瘤、上颚肿瘤，给予局部处理，目前患者仍坚持治疗。在哌柏西利治疗期间，有进行过剂量调整，但不影响疗效。总体而言，哌柏西利治疗疗效明确，安全性可管理，生活质量维持较好。
病例点评
中山大学肿瘤医院乳腺癌单病种首席专家
内科乳腺病区主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌质控专业委员会委员
中国乳腺癌筛查与早诊早治指南专家委员会委员
国家卫健委乳腺癌合理用药指南专家委员会委员
中国研究型医院协会乳腺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国临床肿瘤协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会青委会副主任委员
广东省抗癌协会化疗专业委员会主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省医师协会乳腺专科工作委员会副主任委员
中山大学附属肿瘤医院内科
中国临床肿瘤学会（CSCO）青委会委员
广东省胸部肿瘤防治委员会乳腺癌专业委员会委员兼秘书长
中国南方肿瘤临床研究协会（CSWOG）青委会常委
广东省医学教育协会肿瘤学专业委员会常委委员
广东省中西医结合学会乳腺病专业委员会委员
广东省药学会乳腺科用药专家委员会委员
这是一例年轻绝经前女性，首诊早期Luminal 型，在经历规范化的手术和术后辅助治疗后复发，DFS 6年。2015年患者出现复发转移，因为CDK4/6抑制剂当时临床不可及，接受了化疗，在化疗取得疾病稳定后，接受哌柏西利+AI+OFS维持治疗，目前疾病控制已经接近5年，仍在继续用药，持续获益中。在这例患者的治疗过程中，有以下几点体会：
1. CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已经成为HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗优选
哌柏西利是最早在乳腺癌中开展相关临床研究的CDK4/6抑制剂，PALOMA系列研究证实了哌柏西利的疗效和安全性。其中，在HR+/HER2-晚期乳腺癌一线治疗上的关键Ⅲ期研究为PALOMA-2研究。该研究纳入666例绝经后既往在晚期疾病阶段未接受系统性治疗的乳腺癌患者，主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（PFS）。研究结果显示，在中位随访38个月后，两组中位PFS分别为27.6个月和14.5个月，疾病进展或死亡风险进一步降低（HR = 0.563，P < 0.0001）。对于内脏转移亚组分析显示，合并肺转移的患者两组中位PFS分别为22.2个月和13.6个月（HR = 0.59，P < 0.01），哌柏西利+AI降低41%的疾病进展风险。此外，哌柏西利+AI组带来的PFS获益能够延续至后线治疗，延缓10个月至三线治疗时间。结合本例患者在疾病进展后出现肺转移、多处骨转移，未出现内脏危象，一线治疗因为CDK4/6抑制剂临床不可及而选择化疗，8周期后再予以哌柏西利+内分泌治疗+OFS的维持治疗方案，疾病控制近60个月，取得了非常好的疗效。
2. 绝经前患者同样可以从一线内分泌治疗中获益
2019年ASCO年会报道了Ⅱ期Young Pearl研究（KCSG-BR 15-10研究），旨在绝经前HR阳性晚期乳腺癌患者中，对比哌柏西利联合依西美坦和GnRH激动剂与卡培他滨方案。这是一项前瞻性随机多中心研究，允许患者既往接受过一线化疗。患者随机分配接受CDK4/6抑制剂联合方案（哌柏西利+依西美坦+ GNRH 激动剂）或化疗（卡培他滨），主要终点为PFS。2016年—2018年，研究在14个中心入组189例患者，化疗组或内分泌组分别为92例。在中位随访14个月后，哌柏西利联合内分泌治疗组的疗效显著优于卡培他滨，中位PFS分别为19个月和11.3个月（HR = 0.643；95%CI 0.415~0.999；P = 0.0493）。哌柏西利组和卡培他滨组分别为49%和51%在研究中接受一线治疗。这一研究显示，在绝经前ER阳性晚期乳腺癌患者中，哌柏西利+依西美坦+OFS相比于卡培他滨可以带来有临床意义的PFS获益。值得一提的是，上述这例患者复发转移的时间是2015年，正值哌柏西利在获得FDA批准在美国上市，但在中国尚未获批。患者一线接受了8个周期化疗，取得疾病稳定后，有机会接受到哌柏西利联合内分泌治疗进行维持，并取得近5年的疾病稳定，目前仍继续获益。
3. 哌柏西利的安全性得到临床试验和临床实践的双重验证，降低剂量不影响疗效
汇总PALOMA系列随机对照临床研究中哌柏西利联合内分泌治疗的不良事件，结果显示，所有3个随机对照试验(N = 872)中接受哌柏西利联合内分泌治疗的患者中最常见的AE包括嗜中性粒细胞减少症。本例患者在治疗过程中，白细胞有所降低，但均在可控范围之内。但需要注意的是，哌柏西利诱导的中性粒细胞减少和由化疗引起的白细胞减少的机制不同。哌柏西利对增殖的中性粒细胞前体产生快速可逆的细胞周期抑制作用，对不再增殖的成熟粒细胞没有作用；此外，哌柏西利停药导致其生长抑制作用在体内和体外均迅速逆转。上述患者在治疗过程中，哌柏西利的安全性良好。在治疗过程中经历了2次其他部位新发肿瘤，短暂停用哌柏西利治疗后，可以针对小肠间质瘤、上颚颌骨坏死进行针对性治疗。也显示哌柏西利的不良反应易于管理，并不影响针对其他疾病的治疗。临床实践中，可以通过血象监测和剂量调整有效的管理CDK4/6抑制剂的血液学毒性。
本例患者是年轻的早期Luminal型绝经前女性。患者出现复发转移时因为CDK4/6抑制剂临床不可及而选择了化疗，后又接受哌柏西利+AI+OFS维持治疗。而患者在用药期间经历了小肠间质瘤、上颚肿瘤，而哌柏西利应用期间，通过有效的管理，并不影响患者对其他疾病的治疗。目前本例患者已经获得了近60个月的疾病控制，获益显著，值得临床参考。
1.Finn RS, Martin M, Rugo HS, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375(20):1925-1936.
2.Palbociclib plus letrozole as first-line therapy in estrogen receptorpositive/human epidermal growth factor receptor 2-negative advanced breast cancer with extended follow-up. Breast Cancer Res Treat. 2019 Apr;174(3):719-729.
3.A randomized phase II study of palbociclib plus exemestane with GnRH agonist versus capecitabine in premenopausal women with hormone receptor-positive metastatic breast cancer (KCSG-BR 15-10, NCT02592746). Presented by Yeon Hee Park at 2019 ASCO Annual Meeting.
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