非小细胞肺癌（NSCLC）是一类基因突变谱复杂的高异质性恶性肿瘤，其治疗靶点丰富多样。除EGFR、ALK、ROS1等经典靶点外，罕见靶点MET 14外显子跳跃突变的发生率占肺腺癌的3%左右。目前，针对MET 14外显子跳跃突变的靶向治疗已经成为肺癌精准治疗的新兴热点。【肿瘤资讯】特别邀请浙江省肿瘤医院范云教授盘点三种不同的高选择性MET抑制剂——赛沃替尼(Savolitinib，原称沃利替尼)、Tepotinib和Capmatinib，在各自临床研究中表现出的疗效和安全性，并进行精彩点评。
浙江省肿瘤医院胸部肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会理事
中国临床肿瘤学会小细胞肺癌专家委员会副主任委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会候任主任委员
浙江省医师协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
浙江省抗癌协会抗癌药物及药理专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员
浙江省医学会肿瘤学分会常委
目前，已有多个不同的MET抑制剂治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的临床研究已报道或者正在进行中，本文将重点介绍三种不同的高选择性MET抑制剂，即赛沃替尼（Savolitinib）、Tepotinib和Capmatinib，并盘点它们在临床研究中关于疗效、生存以及药物安全性等方面的表现。上述三药同为Ⅰb类、单靶点的高选择性MET抑制剂，作用机制类似，均为ATP竞争型抑制剂，能够锚定MET基因较为独特的铰链区域，从而抑制其下游通路的激活。
一、单药治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC：三种MET抑制剂客观缓解率（ORR）相似，但赛沃替尼研究纳入肺肉瘤样癌（PSC）及脑转移患者比例更高，疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）更胜一筹
1. 赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变PSC或其他NSCLC
根据临床前研究数据，赛沃替尼的MET抑制作用较为显著，其IC50<10nM。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会更新了一项由上海交通大学附属胸科医院陆舜教授牵头的、探索赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变PSC或其他NSCLC患者的疗效和安全性的Ⅱ期临床试验结果[1]。该研究为单臂设计，入组患者接受600mg（体重≥50kg）或者400mg（体重＜50kg）赛沃替尼，每日一次口服治疗。主要研究终点为独立委员会（IRC）评估的ORR；次要终点包括PFS、总生存期（OS）、安全性等。
图1. 赛沃替尼研究（NCT02897479）设计
最新的分析结果显示，赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者，疗效显著。该研究共入组70例患者，其中PSC患者比例高达35.7%，尤其在初治患者中接近一半比例是PSC患者，即使如此，61例疗效可评价患者的结果显示，ORR仍达到了49.2%，DCR更是高达93.4%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月。
表1. 疗效可评价患者的疗效
如果排除PSC患者，MET 14外显子跳跃突变的其他NSCLC患者共有45例，其中，接受过化疗、免疫、靶向治疗的经治患者比例高达2/3（30/45），脑转移比例高达31.1%（14/45）。即使如此，41例可有效评估疗效的患者使用赛沃替尼的ORR仍然达到48.8%，DCR高达95.1%，PFS达到9.7个月。因此，无论MET 14外显子跳跃突变PSC患者还是其他NSCLC患者，赛沃替尼都取得了非常可观的疗效。
表2. 疗效可评价患者中，PSC和其他NSCLC患者的疗效
2.Capmatinib应用于MET 14外显子跳跃突变NSCLC
另一个小分子MET抑制剂Capmatinib，其疗效由GEOMETRY mono-1研究结果证实。该研究[2]是一项多中心、非随机、开放标签、多队列的Ⅱ期临床试验，根据MET基因异常的类型、治疗阶段等因素，入组患者被分配至7个不同的队列。队列4、5b、6和7纳入了MET 14外显子跳跃突变患者，目前队列7仍在进行中。
图2. GEOMETRY mono-1研究设计
队列4（经治型，2/3线；69例）和队列5b（初治型；28例）患者为MET 14外显子跳跃突变（不考虑MET扩增状态/基因拷贝数）ⅢB期或Ⅳ期NSCLC患者，两队列中总计只有5%（5/97例）的患者为PSC、14.4%（14/97例）的患者合并脑转移。结果显示，Capmatinib对于69例经治患者的ORR为41%，DoR为9.7个月，DCR为78%，中位PFS为5.4个月；28例初治患者的ORR为68%，DoR为12.6个月，DCR为96%，中位PFS为12.4个月。
表3. 队列4（经治）和5b（初治），MET 14外显子跳跃突变患者的疗效
此外，为了探索饮食限制对药物疗效是否具有影响，队列6纳入经检测确认MET 14外显子跳跃突变（31例）或者MET高水平扩增（3例）ⅢB期或Ⅳ期经治NSCLC患者，接受Capmatinib 400mg每日两次口服治疗（无禁食限制）[3]。在MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者中，Capmatinib二线治疗的ORR为48.4%，DCR达到90.3%，中位DoR为6.93个月，中位PFS为8.11个月。
表4. 队列6（无禁食限制，经治），MET 14外显子跳跃突变和MET高水平扩增患者的疗效
2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，GEOMETRY mono-1研究还公布了对于队列4和队列6中既往是否接受过免疫治疗的MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者的疗效探索[4]。结果显示，Capmatinib治疗包括对免疫治疗缺乏反应或原发耐药的患者，既往接受过和未接受免疫治疗的患者的ORR分别为62.5%和33.8%，两组的DCR分别为87.5%和79.4%，中位DoR分别为9.95个月和6.93个月，中位PFS分别为8.34个月和5.39个月。结果提示，曾接受免疫治疗的患者Capmatinib治疗的ORR及PFS更好；这是一个非常有意思的现象，其内在的可能机制值得进一步研究探索。基于GEOMETRY mono-1研究结果，美国食品和药物管理局（FDA）于2020年5月6日已经批准Capmatinib治疗MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC患者。
3. Tepotinib应用于MET 14外显子跳跃突变NSCLC
单臂、多队列、Ⅱ期临床试验VISION研究[5-6]队列A使用Tepotinib用于未经MET靶向治疗、MET 14外显子跳跃突变ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者疗效和安全性，另外的队列B针对MET扩增但无MET 14外显子跳跃突变患者，队列C纳入MET 14外显子跳跃突变患者为队列A的验证性队列。截至2020年1月1日，队列A中共99例患者接受随访至少9个月，为疗效观察人群（联合活检组），其中液体活检组66例，组织活检组60例，27例接受了两种活检，Tepotinib作为患者的一线、二线或者三线方案。
联合活检组确诊的MET 14外显子跳跃突变NSCLC患者，接受Tepotinib 500mg，每日一次口服治疗均具有显著疗效。99例患者中，包括初治型（43例）以及经治型（56例），整体ORR为46.5%，DoR达到11.1个月，DCR为65.7%，中位PFS为8.5个月。
无论是液体活检（Liquid组）或组织活检（Tissue组）检测MET 14外显子跳跃突变阳性，使用Tepotinib治疗的疗效无显著差异，两组的ORR分别为48.5%、50%，DoR为9.9个月、15.7个月，DCR分别为65.2%、68.3%。这是唯一一项采用两种活检标本的研究，证明了采用液态标本检测MET 14外显子跳跃突变的可行性。
表5.Liquid组、Tissue组和联合活检组MET 14外显子跳跃突变患者的疗效
2020年ESMO大会上更新报道了截至2020年7月1日，队列A 146例患者接受随访至少9个月的整体疗效数据[7]，ORR达到45.2%，中位DoR为11.1个月，中位PFS为8.9个月。对于基线合并脑转移的患者[8]，Tepotinib的ORR为57.1%，PFS为10.9个月。
VISION研究[5-6]也公布了ctDNA检测MET 14外显子跳跃突变清除率的分析结果。51例患者的液体活检标本进行了配对的基线及治疗后突变谱分析，其中ctDNA检测MET 14外显子跳跃突变清除缓解的患者为34例，清除缓解率达到67%。在这34例患者中，24例（71%）患者达到影像学缓解，30例（88%）患者达到疾病控制。基于VISION研究的良好结果，日本厚生劳动省在2020年3月25日批准了Tepotinib用于治疗不可切除、MET 14外显子跳跃突变晚期或复发性NSCLC患者。
二、药物安全性：三种MET抑制剂的AE谱相似
1. 赛沃替尼
赛沃替尼最新公布的数据显示[1]，赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变肺癌患者导致的药物相关任何级别不良事件（AE）大部分为1~2级，可通过标准治疗而缓解，3级及以上AE发生率为41.4%。发生频率较高的AE包括外周性水肿、恶心、AST/ALT升高、呕吐等；其他3级及以上AE发生率较低。无入组患者出现间质性肺病。
2. Capmatinib
GEOMETRY mono-1研究队列4（经治）和5b（初治）的结果[2]显示，Capmatinib治疗的3级及以上AE发生率为75%，最常见的AE（≥20%）为周围性水肿、恶心、疲劳、呕吐、呼吸困难和食欲下降。4.5%的患者发生间质性肺病，其中3级发生率为1.8%，1例患者死亡，8例（2.4%）患者需要停药。Capmatinib还可引起肝毒性、光敏性和胚胎毒性。根据早期细胞试验中明确的光毒性信号，患者可能对日光更为敏感，说明书中建议服用Capmatinib时应采取预防措施以遮盖皮肤，使用防晒霜等[9]。
3. Tepotinib
Tepotinib与Capmatinib的AE谱较为相似，Tepotinib同样也会引起3级以上的间质性肺病，在VISION研究（全部患者n=255）中2例患者发生5级AE，其中1例患者发生间质性肺病继发的呼吸衰竭与困难而导致死亡，1例患者呼吸困难[5,7]。VISION研究药物安全性分析显示[7]，3级及以上治疗相关AE发生率为25.1%，最常见的治疗相关AE为周围性水肿、恶心和腹泻。由于治疗相关AE，27.8%的患者需要减量，10.6%的患者永久停药。
三、总结&点评：
表6.赛沃替尼研究（NCT02897479）、Capmatinib GEOMETRY mono-1研究和Tepotinib VISION研究汇总
尽管上述三项研究均是单臂、Ⅱ期临床试验，仍然充分体现了三个MET抑制剂治疗MET 14外显子跳跃突变肺癌的优势，以及其对颅内转移病灶的良好控制效果。众所周知，NSCLC患者合并脑转移会影响药物的疗效，但赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变且纳入高比例脑转移患者，取得了高达95.1%的DCR和9.7个月PFS。
药物安全性方面，三个MET抑制剂的不良反应发生率较为相似，患者的耐受性均可控。通过对比三药的AE谱可以看到，Tepotinib与Capmatinib均可能导致3级甚至3级以上的间质性肺病发生，发生率分别为0.4%和1.8%。赛沃替尼在研究过程中未报道间质性肺病发生，说明其具有良好的安全性。
综上所述，三种MET抑制剂均对MET14外显子跳跃突变患者具有不错的疗效，良好的安全性；不良反应谱略有差异。目前，中国国家药品监督管理局（NMPA）已将赛沃替尼治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的新药上市申请纳入优先审评，有望成为首个在国内获批的小分子高选择性MET抑制剂，造福中国患者。
[1]. Shun Lu, Jian Fang, Xingya Li, et al. Phase II study of savolitinib in patients (pts) with pulmonary sarcomatoid carcinoma (PSC) and other types of non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET exon 14 skipping mutations (METex14+). J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9519).
[2]. Wolf J, Seto T, Han JY, et al. Capmatinib in MET Exon 14-Mutated or MET-Amplified Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):944-957. doi: 10.1056/NEJMoa2002787. PMID: 32877583.
[3]. Harry J.M. Groen, Wallace L. Akerley, Pierre Jean Souquet, et al. Capmatinib in patients with METex14-mutated or high-level MET-amplified advanced non–small-cell lung cancer (NSCLC): results from cohort 6 of the phase 2 GEOMETRY mono-1 study. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9520).
[4]. Johan Vansteenkiste, Egbert F. Smit, Harry J.M Groen, et al. Capmatinib in Patients With METex14-Mutated Advanced NSCLC Who Received Prior Immunotherapy: Results From the Phase 2 GEOMETRY Mono-1 Study. 2020 ESMO abstr 1285P.
[5]. Paik PK, Felip E, Veillon R, et al. Tepotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer with MET Exon 14 Skipping Mutations. N Engl J Med. 2020 Sep 3;383(10):931-943. doi: 10.1056/NEJMoa2004407. Epub 2020 May 29. PMID: 32469185.
[6]. Xiuning Le, Enriqueta Felip, Remi Veillon, et al. Primary efficacy and biomarker analyses from the VISION study of tepotinib in patients (pts) with non-small cell lung cancer (NSCLC) with METex14 skipping. J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9556).
[7]. Julien Mazieres, Paul Paik, Enriqueta Felip, et al. Tepotinib in patients with advanced NSCLC with MET exon 14 skipping: Overall efficacy results from VISION Cohort A. 2020 ESMO abstr 1283P.
[8]. Santiago Viteri, Julien Mazieres, Remi Veillon, et al. Activity of tepotinib in brain metastases: Preclinical models and clinical data from patients with MET exon 14 skipping NSCLC. 2020 ESMO abstr 1286P.
[9]. FDA grants accelerated approval to capmatinib for metastatic non-small cell lung cancer. https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-grants-accelerated-approval-capmatinib-metastatic-non-small-cell-lung-cancer.
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