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专访 | 吴一龙教授：EGFR Exon 20ins和ALK突变NSCLC靶向治疗方兴未艾，TAK-788和Brigatinib疗效瞩目

2020年10月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

摘要：随着精准医疗的深入发展，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗研究日新月异，一些靶点如EGFR 20外显子插入突变（20ins）迎来了新突破，ALK也有了更为丰富的治疗选择。2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）已落下帷幕，【肿瘤资讯】特邀广东省人民医院吴一龙教授，深入解读新型EGFR/HER2 20外显子插入激酶抑制剂Mobocertinib（TAK-788）和ALK激酶抑制剂Brigatinib在NSCLC领域的最新研究进展，并分享对临床实践的思考与展望。

吴一龙

肿瘤学教授，博士生导师，IASLC杰出科学奖获得者

广东省人民医院（GGH）终身主任
广东省肺癌研究所（GLCI）名誉所长
广东省肺癌转化医学重点实验室主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)前任理事长
吴阶平基金会肿瘤医学部会长
中国医师协会精准医学专委会副主任委员
广东省临床试验协会（GACT）会长
中国胸部肿瘤协作组（CTONG）主席
国际肺癌研究会(IASLC)理事会（BOD）核心成员
欧洲肿瘤学会（ESMO）中国区总代表

EGFR exon 20ins 接受当前治疗手段获益有限，新型EGFR/HER2 20外显子插入激酶抑制剂Mobocertinib疗效优秀获FDA突破性疗法认定

吴一龙教授：2020年ESMO大会上公布了很多研究，一些研究是2019年报道的相关研究的更新、补充或扩展，一些是新研究。在整个NSCLC领域的研究之中可以看到，EGFR Exon 20ins的研究进展非常令人欣喜。20ins虽然属于EGFR突变这一个类型，但是又非常特殊，20ins对于目前现有的一代至三代EGFR TKI治疗效果都不是特别敏感，因此针对20ins临床上需要探讨新的治疗方法。今年ESMO大会上公布了一项META分析研究，把既往发表过的文章搜集起来进行综合的统计学分析，治疗方案包括靶向治疗如第二代EGFR TKI阿法替尼、免疫治疗，以及化疗联合靶向治疗。总体来讲，当前治疗手段的效果并不是很好，汇总分析的整体客观缓解率（ORR）为19.8%,完全没有达到我们的预期。因此，这项META分析告诉我们20ins按照传统治疗模式是不可行的。

2020年ESMO大会上，新型EGFR/HER2 20外显子插入激酶抑制剂Mobocertinib（TAK-788）更新了其治疗经治的难治性20ins突变NSCLC的Ⅰ/Ⅱ期研究结果。研究入组的大部分患者既往已经接受过非常多线的抗肿瘤治疗，而且有接近一半（43%）的患者伴有脑转移。Ⅰ/Ⅱ期研究主要考察药物的安全性，目前来看Mobocertinib的安全性是可接受的。本次更新结果截至2020年1月27日，25%（7例）的患者仍在接受治疗，也就是说这些患者接受Mobocertinib治疗超过了一年的时间。对于包括合并脑转移的患者，Mobocertinib治疗确认的ORR达到43%，疾病控制率达到86%，疗效比前述META分析中的当前治疗手段显然更为优越。Mobocertinib的中位无进展生存（PFS）达到7.3个月，12个月PFS率达到33%。对于客观缓解的患者，中位缓解持续时间可以达到一年以上，为13.9个月。基于如此优秀的结果，今年美国食品药品监督管理局（FDA）宣布认定Mobocertinib为突破性疗法，这就意味着Mobocertinib达到了一定的疗效，能够给患者带来较现有药物更具实质性改善的治疗，未来能够更快获批上市。

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图1. Ⅰ/Ⅱ期研究Mobocertinib的疗效

安全性方面，总体来讲Mobocertinib发生3度以上不良事件的发生率并不是特别明显，与过去所有的靶向药物的副作用基本相似，整体可接受。我觉得Mobocertinib是针对20ins治疗非常有效的一个药物，也是未来非常好的一个选择。

EXCLAIM-2试验启动，探索Mobocertinib与化疗头对头比较一线治疗EGFR exon 20ins 突变NSCLC值得期待

吴一龙教授：如果一个靶向治疗的ORR达到45%以上，而中位生存时间超过8个月，那么就可以认为该靶向治疗明显优于传统化疗。Mobocertinib在Ⅰ/Ⅱ期研究中虽然表现很好，但是按照这个标准来看，它还没有达到这么好的效果，因此必须启动一项研究来比较Mobocertinib与传统标准治疗，验证Mobocertinib的真正疗效。目前这项研究已经启动了，我作为EXCLAIM-2（英文）研究的PI，也领导了该研究目前整体的进展情况。该研究设计非常有特点，入组的20ins突变NSCLC患者随机分成两组，一组接受传统化疗，也就是培美曲塞+顺铂/卡铂并接受培美曲塞维持治疗，另外一组患者接受Mobocertinib治疗。如果最终Mobocertinib优于化疗，很显然它将改变临床实践。中国参加了这样的一个研究让我非常期待，因为我们知道东西方人群在EGFR突变上确实有一些差异，中国患者使用Mobocertinib是不是也像其他EGFR TKI药物一样，与西方人群有这种差别呢？我们拭目以待。

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图2. EXCLAIM-2研究设计

ALTA-1L研究更新二次中期分析结果，Brigatinib优势依旧，针对脑转移患者疗效显著

吴一龙教授：ALK虽然是小靶点，但是药物非常多。ALTA-1L（英文）研究去年已经报道了非常好的结果，Brigatinib一线治疗ALK阳性晚期NSCLC的疗效优于传统的克唑替尼。因此，FDA在今年5月批准了Brigatinib的一线治疗适应证。在今年的ESMO大会上，ALTA-1L研究更新了一些数据，主要关注以下两点。第一，现在肺癌患者活得越来越长，脑转移不可避免的列入我们考虑的议程，所以需要特别关注合并脑转移的患者颅内疗效如何。第二，随着随访时间的延长，克唑替尼组有44%的患者交叉接受了Brigatinib治疗，两组比较Brigatinib组的疗效优势是不是可以维持。这是今年ALTA-1L研究更新的两个主要看点。

全身疗效方面，Brigatinib的中位PFS是24个月，而克唑替尼是11个月，Brigatinib治疗的疾病进展风险降低了51%（HR=0.49，P<0.0001）。

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图3. ALTA-1L研究全体人群中位PFS更新

在基线合并脑转移的患者中，Brigatinib的中位PFS仍然达到了24个月，疗效与没有合并脑转移的患者一样，但是克唑替尼对合并脑转移患者的中位PFS就只有5.6个月，Brigatinib使脑转移患者的疾病进展风险降低了75%（HR=0.25，P<0.0001）。这证明Brigatinib在脑转移患者中的疗效确实非常好。Brigatinib完胜克唑替尼。

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图4. ALTA-1L研究基线合并脑转移人群中位PFS更新

因此，相对于传统的克唑替尼，Brigatinib具有两大优势，第一，Brigatinib的全身疗效优于克唑替尼；第二，Brigatinib在脑转移方面的疗效也优于克唑替尼，所以Brigatinib应该成为今天ALK阳性晚期NSCLC的标准一线治疗之一。

ALTA-1L研究纳入近半数亚裔患者，亚组分析疗效优秀东西方人群没有明显差异

吴一龙教授：在ALTA-1L研究中的275例患者中，有接近一半的患者是亚裔患者。亚裔患者与非亚裔患者在所有的靶向治疗中均显示出一些差异，因此我们必须要了解亚裔患者的数据，对我们中国的临床实践可能有更大的指导作用。

到现在为止，ALTA-1L研究中还在接受治疗的患者，亚裔与非亚裔的患者相差不多。全身疗效方面，亚裔患者使用Brigatinib对比克唑替尼的中位PFS分别达到24个月和11.1个月，亚裔患者与全球患者的PFS非常接近，总体而言东西方人群使用Brigatinib没有巨大的差异。颅内疗效方面，亚裔患者的表现又如何呢？无论基线脑转移状态如何，在所有的亚裔患者之中，Brigatinib较克唑替尼具有更好的颅内ORR（62% vs 33%），也与全球数据接近，也是说在脑转移方面亚裔和非亚裔两者之间的差别也不是很明显。

综上，Brigatinib是普世性更好的药物，无论有没有脑转移，无论东西方人群，它的效果都非常一致。我认为，ALTA-1L研究结果公布之后，大家在一线治疗的时候可以考虑把Brigatinib作为治疗优选之一。但是需要注意的另外一个问题是，今天ALK激酶抑制剂的可选择药物非常多，除了Brigatinib还有Lorlatinib和中国的恩沙替尼（Ensartinib），未来ALK这个舞台还会非常有趣，竞争还会非常激烈。

Brigatinib有效控制疾病进展，改善生活质量，有望成为ALK阳性晚期NSCLC一线治疗新选择

吴一龙教授：评价药物治疗实际上要依据非常多的指标，其中一个最明显的指标就是各种生活质量方面的量表。推荐大家阅读研究原文，通过很多具体的量表数值可以发现，Brigatinib明显优于克唑替尼。为什么会这样呢？其实，肺癌患者生活质量的好坏与疾病是否有进展之间有莫大的关系。Brigatinib一线治疗获得了24个月的中位PFS，而克唑替尼只有11个月，Brigatinib延长了一年多的PFS，所以它的整个生活质量评分明显优于克唑替尼。因此，今年5月，美国FDA批准了Brigatinib作为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗。对于中国患者而言，正如前述不管是亚裔还是非亚裔患者，不管患者是否合并脑转移，Brigatinib都将成为ALK阳性晚期NSCLC的一线治疗新选择，未来我们可以有更多的选择来治疗这类患者。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-XC