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【CDK4/6i学院】靶向CDK4/6抑制剂全面改变HR+/HER2-乳腺癌治疗格局,2020指南更新,真实世界研究提示显著改善OS

2020年10月21日

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在《中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺诊疗指南(2020版)》、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)》和最新版NCCN指南中,靶向CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)联合内分泌治疗证据级别从Ⅱ级提升为Ⅰ级,成为激素受体阳性/HER2阴性(HR+/HER2-)进展期乳腺癌(ABC)患者的首选治疗推荐。同时,随着2020年最新研究结果陆续出炉,越来越多的随机对照研究(RCT)和真实世界研究(RWE)结果使得靶向CDK4/6i的临床效力愈加明晰。

靶向CDK4/6i跃居2020多项最新指南I级推荐, 进一步确立CDK4/6i首选地位

靶向CDK4/6i的优越疗效已经被多项RCT证实,例如在PALOMA-2研究中,哌柏西利+来曲唑对比安慰剂+来曲唑一线治疗绝经后HR+/HER2-ABC患者可以显著改善患者无进展生存期(PFS),两组的PFS分别是27.6月 vs 14.5月(HR 0.56;P<0.0001)。然而,临床实践中仍有一大部分患者,选择使用化疗方案或内分泌单药治疗。因此,在最新版的CSCO乳腺癌诊疗指南中,对于HR+晚期乳腺癌患者的治疗策略,将靶向CDK4/6抑制剂从II级推荐,提升至I级推荐。与此同时,靶向CDK4/6抑制剂已经全面进入HR+晚期乳腺癌的一线治疗,覆盖人群包括既往未经内分泌治疗、他莫昔芬治疗失败、甾体类或非甾体芳香化酶抑制剂(NSAI或SAI)治疗失败的患者。而基于更多的临床研究证据,为了给患者更多获益,指南在既往未经内分泌治疗或TAM/NSAI/SAI治疗失败的HR+绝经后晚期乳腺癌患者中将AI单药方案或氟维司群单药方案均调整为II级推荐。

另外,从2014年起首版《中国晚期乳腺癌规范诊疗共识》公布,近年来共识逐步发展,其循证医学证据、推荐级别都出现的新的更改,本次《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)》更新部分明确了HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线和二线优选方案顺序及推荐级别,一线治疗中推荐靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗方案(IA),而二线治疗中既往未接受过靶向CDK4/6抑制剂的患者可以选择靶向CDK4/6抑制剂联合氟维司群或AI(IA)。最新版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》强调CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌的治疗地位,以替换化疗方案,并尽量延迟患者至化疗时间。

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图1:《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南(2020版)》HR+/HER2-晚期乳腺癌更新要点

目前,RCT是在标准化人群中应用标准化的治疗方案明确干预措施的治疗效力,循证证据级别高,是临床证据的“金标准”。然而在临床实践中,患者和疾病特征存在极大的异质性,很难完全符合RCT的设计情境。而真实世界研究(RWE)入组患者更宽泛,入组标准广泛,更符合临床实际情况,因而近年来备受关注,可以有效弥补RCT的不足。随着临床的广泛应用,靶向CDK4/6i的真实世界研究结果也逐渐出炉。

美国和欧洲的真实世界研究:靶向CDK4/6i显著改善患者 OS,且一线使用率高,已全面改变HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗格局

在2019年圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)上,来自美国真实世界研究Flatiron研究公布最终生存数据(摘要号:P1-19-02),研究发现接受哌柏西利+来曲唑治疗患者的中位真实世界PFS和OS显著延长(P<0.0001)。在Flatiron数据库中,共1430名HR+/HER2-ABC女性患者接受了哌柏西利+来曲唑(n=722)或来曲唑(n=658)治疗。结果显示,哌柏西利+来曲唑的中位OS尚未达到,来曲唑组的中位OS是38.1个月(95% CI,32.3-未达到),两组的2年OS率分别是80.1%和63.9%。哌柏西利+来曲唑组(n=113;24.4%)死亡的患者显著少于来曲唑治疗组(n=182;39.2%)。几乎所有亚组患者使用哌柏西利+来曲唑均有OS获益。真实世界数据表明,哌柏西利加入AI可以使进展风险显著降低45%,死亡风险显著降低48%。

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图2:Flatiron研究的mOS

Flatiron研究证实,真实世界中,异质性人群和不同患者亚组一线使用哌柏西利+来曲唑比来曲唑更为有效。数据证实了随机对照研究中靶向CDK4/6i的优越临床疗效。来自于真实世界的证据同样支持哌柏西利联合芳香化酶抑制剂(AI)作为HR+/HER2-ABC患者的一线标准治疗,同时研究表明靶向CDK4/6抑制剂一线使用不仅局限于PFS获益,OS获益同样可观。

另外,靶向CDK4/6抑制剂(CDK4/6i)+内分泌治疗(ET)是欧洲激素受体阳性,HER2阴性(HR+/HER2-)局部进展或转移性乳腺癌(进展期乳腺癌)的推荐治疗选择。和临床研究人群相比,真实世界临床实践中的患者的人口学和疾病特征更多样,可能导致不同患者亚组治疗格局和结局的不同。在2020 ESMO大会公布的欧洲真实世界研究结果显示,靶向CDK4/6i+AI或FUL是最常用的HR+/HER2-ABC患者的1L治疗,和国际指南一致。靶向CDK4/6i的使用根据国家的不同而不同,在西班牙、意大利最高。对于复发性ABC患者,靶向CDK4/6i+FUL是最常用的方案。意大利和西班牙的患者比法国患者更倾向于接受1L 靶向CDK4/6i+AI或FUL。

小结

2020版《CSCO乳腺癌诊疗指南》和《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》基于当前证据,兼顾可及,紧随国际进展,结合中国实际,其对指导临床具有重要意义。值得注意的是,2020年两部指南强调目前中国HR+晚期乳腺癌患者化疗使用比例高,I级推荐靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为一线治疗,替代化疗方案。同时,将内分泌单药方案调整到Ⅱ级推荐。

根据既往真实世界研究结果显示,靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的疗效与化疗具有一致性,且有效时间长于化疗。同时,相较于化疗,靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的不良反应是可控的。基于卓越的临床研究数据和真实世界中患者OS获益,坚定了靶向CDK4/6抑制剂在HR+晚期乳腺癌一线治疗地位,CDK4/6抑制剂的出现改变了中国HR+晚期乳腺癌的治疗格局。

另外,从2016年靶向CDK4/6i在欧洲获批以来,靶向CDK4/6i+AI或FUL成为最常用的HR+/HER2-ABC患者的一线治疗方案,尤其是在西班牙和意大利HR+/HER2-ABC的患者,靶向CDK4/6i联合方案一线使用率高,而对于复发性ABC患者,靶向CDK4/6i+FUL是最常用的方案,和国际国内指南的推荐一致。同时,在美国Flatiron真实世界中,哌柏西利加入AI可以使进展风险显著降低45%,死亡风险显著降低48%,其不仅证实了靶向CDK4/6抑制剂为HR+晚期乳腺癌带来了PFS获益,更进一步证实了其OS获益可能。靶向CDK4/6i已经成为HR+/HER2-ABC治疗中最重要的一员,全面改变了HR+/HER2-ABC的治疗格局。

目前,即使指南一致推荐靶向CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗,但我国HR+/HER2-晚期乳腺癌患者,大多还在使用传统的化疗方案治疗,其相比于欧洲国家CDK4/6抑制剂的高使用率,还存在巨大差距,究其原因是因为当前唯一上市的CDK4/6抑制剂哌柏西利价格高、可及性等因素。因此,希望哌柏西利尽快进入医保,让更多患者获得指南推荐的最佳治疗方案。



责任编辑:jo
排版编辑:tyx



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