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程颖教授：MET抑制剂赛沃替尼被NMPA纳入优先审评，其对中国患者的临床应用未来可期

2021年02月01日

整理：肿瘤资讯

随着基因检测技术的进步和新药研发速度的提升，MET、HER2、RET等罕见的驱动基因靶点逐渐被发现，相应的靶向药物使非小细胞肺癌（NSCLC）的靶向治疗越来越精准。目前，MET、HER2、RET等罕见靶点的诊疗现状如何？面临哪些困难？最近有哪些新进展将改变未来的临床治疗实践？作为肺癌患者典型的罕见靶点之一，MET靶点目前的诊断面临哪些问题？MET抑制剂赛沃替尼（Savolitinib）被NMPA纳入优先审评，对中国患者具有怎样的临床意义？

针对以上热点问题，【肿瘤资讯】特邀吉林省肿瘤医院党委书记、吉林省癌症中心主任程颖教授进行了精彩解析。

程颖

二级教授，博士研究生导师，博士后工作站导师，享受国务院特殊津贴，卫生部突出贡献中青年专家

吉林省肿瘤医院党委书记吉林省癌症中心主任

吉林省肺癌诊疗中心主任
中国临床肿瘤学会（CSCO) 副理事长
CSCO小细胞肺癌专业委员会主任委员
CSCO临床研究专家委员会候任主任委员
CSCO非小细胞肺癌专业委员会副主任委员
CSCO肝癌专家委员会副主任委员
CSCO肿瘤大数据专家委员会副主任委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会副主任委员
中华医学会肿瘤学分会委员
全国医师定期考核肿瘤专业编辑专业委员会副主任委员
国家卫生、计生委常见肿瘤规范化诊疗专家组成员
中国医师协会肺癌培训专业委员会副主任委员
吉林省医师协会肿瘤医师分会主任委员
吉林省医学会肿瘤专业委员会主任委员
担任《中华肿瘤杂志》等多家杂志编委。

MET、HER2、RET等罕见靶点成研究热点，临床研究百花齐放，将再次改变临床实践

程颖教授：随着精准医学在肺癌领域的快速发展，发现潜在可治疗的靶点日益增多。目前研究较多的靶点，如EGFR、ALK基因，已经有多个靶向药物上市，极大地改善了这类患者的生存状态，提高了患者的生活质量。但是对于一些罕见靶点，如MET、HER2、RET等，由于药物研发起步较晚，目前针对这些罕见靶点的药物尚未在我国批准上市使用，治疗仍以化疗为主，生存状态的改善并不尽如人意。目前罕见靶点的诊疗面临诸多挑战：首先，部分医生对罕见靶点的认知度偏低，检测意识薄弱，临床上很难全面地了解患者的基因组信息；其次，检测技术和检测方法不规范，很多检测公司没有通过国家资格认证，对检测结果缺乏严格的质量控制；此外，由于罕见靶点患者数量较少，临床研究入组速度较慢，因此需要多家中心携手合作，共同努力改善罕见靶点突变患者的预后。

近年来，针对罕见靶点的药物成为药企研发的热点，临床研究呈现百花齐放的局面，除了EGFR、ALK、ROS1基因以外，有多个罕见靶点的药物在临床研究中显示了良好的抗肿瘤活性，并在国外获得批准上市。2017年美国食品药品监督管理局（FDA）首先批准了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF V600E突变的转移性NSCLC患者的适应证；2018年11月FDA又批准了拉罗替尼治疗NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者；今年5月份FDA批准了LOXO-292（Selpercatinib）上市，用于治疗伴有RET基因融合或者突变的NSCLC和甲状腺癌，今年9月份FDA批准了BLU-667（Pralsetinib）上市，用于治疗RET融合阳性转移性NSCLC成人患者。针对MET 14外显子跳跃突变的患者，Tepotinib在今年3月份在日本获批上市，Capmatinib在今年5月份获FDA批准治疗MET 14外显子跳跃突变晚期NSCLC成人患者的适应证。此外，今年ASCO报道了一种抗HER2的抗体耦联药物T-DXd治疗HER2过表达或突变的非鳞状NSCLC患者的疗效，结果显示，客观缓解率（ORR）为61.9%，疾病控制率（DCR）为90.5%，中位无进展生存期（PFS）为14.0个月，且安全性可耐受。基于此项研究，FDA将T-DXd治疗HER2突变NSCLC的上市申请纳入优先审评。EGFR 20外显子插入突变的NSCLC一直对靶向治疗不敏感，今年ASCO报道了TAK-788治疗EGFR 20外显子插入突变NSCLC的ORR为43%，PFS为7.3个月，目前FDA也将TAK-788纳入了优先审评。此外，我国自主研发的MET抑制剂赛沃替尼在MET 14外显子跳跃突变患者中显示了良好的疗效和安全性，在所有入组人群中ORR达到49.2%，DCR高达93.4%，缓解持续时间（DoR）达到9.6个月，基于这些结果，赛沃替尼已经获得国家药品监督管理局（NMPA）优先审评资格。随着这些罕见靶点药物均近期获批上市，将再次改变罕见靶点NSCLC的临床实践，改善罕见靶点患者的生存状态。

检测手段和技术的规范、合理应用问题是MET靶点诊断面临的最大挑战

程颖教授：MET靶点是近年来大家十分关注的罕见靶点之一，MET基因的异常不仅与肺癌增殖、迁移以及血管生成密切相关，同时也是EGFR基因突变靶向治疗后获得性耐药的重要机制之一。MET通路异常的形式多种多样，主要包括MET基因突变、扩增和过表达。MET 14外显子跳跃突变是MET突变的主要类型，也是导致MET通路持续激活的主要原因，MET 14外显子跳跃突变在NSCLC中发生率约为3%，多项研究显示此类突变多见于高龄、晚期NSCLC患者。肺肉瘤样癌（PSC）是一类罕见、预后极差的NSCLC，占肺癌总发病率的0.1%~0.5%，MET 14外显子跳跃突变的发生率在肺肉瘤样癌中比例高达31.8%，因此肺肉瘤样癌也是临床研究的热点。初治NSCLC患者MET扩增的发生率为1%~5%，在第一/二代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）获得性耐药的NSCLC患者中MET扩增的发生率为4%~20%，MET扩增也是一线奥希替尼治疗进展后最常见的获得性耐药机制，在FLAURA研究中MET扩增的发生率约为15%，而AURA3研究显示，二线奥希替尼治疗后MET扩增的发生率为19%。MET过表达的发生率在不同研究中差异较大，在NSCLC中发生率为25%~75%。

目前MET靶点诊断面临的最大挑战是检测手段和检测技术的规范、合理应用问题。对于MET 14外显子跳跃突变，目前推荐尽量采用大panel的二代测序技术（NGS）同步平行检测，如果没有检测到MET突变，尤其对于非吸烟患者，建议采用PCR或RNA-NGS复测。组织NGS同样可以检测大部分MET扩增，但是可能会遗漏多染色体等MET扩增情况，检测结果存在一定的假阴性率，而血液NGS检测MET扩增的敏感性更低，目前免疫荧光原位杂交（FISH）方法仍然是检测MET扩增的金标准。对于MET过表达的检测方法比较简单，采用常规的免疫组化方法即可，但是MET IHC3+和MET FISH阳性的人群并不完全一致。未来如何规范使用MET检测技术，探索更为优化的MET检测方法亦是MET通路的研究重点。

作为国家1.1类创新药，赛沃替尼被NMPA纳入优先审评，其对中国患者具有重大临床应用价值

程颖教授：在我国，肺癌的发病率和死亡率均居所有恶性肿瘤首位。据国家癌症中心最新数据统计，我国每年新增肺癌病例超过77.4万例，其中NSCLC约占85%，绝大部分患者就诊时处于疾病晚期。尽管MET 14外显子跳跃突变的发生率低，但是由于我国肺癌患者的基数较大，估计每年新增1万余例MET 14外显子跳跃突变的患者，这类患者普遍预后较差，目前在我国尚没有相应的靶向药物获批上市。赛沃替尼作为国家1.1类创新药物，由中国本土药企孵化，在临床研究中已经显示了良好的疗效和安全性。基于临床研究的数据，今年7月29日，NMPA正式将赛沃替尼用于治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC的新药上市申请纳入优先审评，这是赛沃替尼在全球范围内的首个新药上市申请，也是中国首个选择性MET抑制剂新药上市申请。NMPA对赛沃替尼的优先审评体现了其具有重大的临床应用价值，临床急需此类药物改善患者的生存状态，赛沃替尼的上市将率先惠及中国患者，弥补我国针对MET 14外显子跳跃突变靶向药物的空白，为MET 阳性肺癌患者带来新的希望。

责任编辑：肿瘤资讯-Marie
排版编辑：肿瘤资讯-Shelley