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【2020 ESMO】瑞派替尼两项研究登陆ESMO口头报告，研究结果刷新GIST治疗新高度

2020年09月23日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

当地时间9月19日，2020年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）线上年会在线上如期拉开大幕。Mini Oral的肉瘤专场，瑞派替尼用于晚期胃肠间质瘤（GIST）治疗的两项研究进行口头报道，分别为INVICTUS研究更新随访结果和瑞派替尼（Ripretinib）进展后增量治疗。INVICTUS研究更新结果进一步证实了瑞派替尼用于晚期GIST患者后线治疗可以带来无进展生存（PFS）和总生存（OS）显著获益；另一项Ⅰ期研究，则在瑞派替尼常规剂量治疗后进展的患者中进一步评估了增量治疗的安全性和疗效，同样观察到有临床意义的PFS获益。两项研究结果的发布，将为晚期GIST患者后线治疗带来新的研究证据，优化临床实践。

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【1622MO】INVICTUS研究随访数据更新，刷新OS获益数据

INVICTUS研究是一项在既往接受过≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究。患者按2∶1 随机分配接受瑞派替尼 150 mg QD（28天为1个治疗周期）或安慰剂治疗。主要研究终点为独立评估委员会评估的PFS；次要研究终点包括客观缓解率（ORR）和OS。

研究共129例患者参与随机，瑞派替尼组和安慰剂组分别为85例和44例。2019年 ESMO大会上首次口头报告研究结果即一鸣惊人，瑞派替尼较安慰剂显著降低疾病进展或死亡风险85%（中位PFS 6.3个月 vs 1.0个月，HR=0.15），当时的数据截止日期为2019年5月31日。本次ESMO大会，研究者进一步更新了INVICTUS研究随访结果，数据分析的截止日期为2020年3月9日。本次延长了9个月的随访，瑞派替尼治疗组中位PFS 6.3个月，安慰剂组1.0个月，疾病进展或死亡风险降低84%（HR=0.16, 95% CI 0.1~0.27），且在所有亚组中均可观察到瑞派替尼组的PFS获益。6个月、12个月和18个月的PFS率在瑞派替尼组和安慰剂组分别为51.0% vs 3.2%、23.6% vs NE（不可评估）、12.6% vs NE。ORR在瑞派替尼组为11.8%，较2019 ESMO报道的9.4%的ORR更高；此外，取得客观缓解的患者中，也观察到持久的疗效获益，中位缓解持续时间（DOR）为14.5个月，而安慰剂组为0。详见图1。

图1. INVICTUS研究更新PFS分析

随访时间增加到24个月，瑞派替尼组患者的中位OS也较2019 ESMO结果更优，由15.1个月延长到尚未达到（NR），而安慰剂组为6.3个月，瑞派替尼组降低死亡风险58%（HR=0.42，95% CI 0.26~0.67）。6个月、12个月、18个月和24个月的OS分析也显示瑞派替尼组显著优于安慰剂组，分别为84.3% vs 55.9%、65.1% vs 29.7%、53.0% vs 29.7%、50.6% vs NE。详见图2。

图2. INVICTUS研究更新OS分析

安全性分析显示，瑞派替尼组发生率≥15%的治疗期间不良事件（TEAE）主要包括脱发、疲劳、恶心、腹痛、便秘等，但3~4级TEAE发生率较低。因TEAE导致治疗减量的患者，治疗组和安慰剂组分别为8.2%和2.3%；导致治疗终止的患者，两组分别为26%和21%。延长随访结果显示，新增的TEAE和因TEAE导致治疗终止或剂量减低的患者较少。

小结

Ⅲ期INVICTUS研究延长9个月的随访结果显示，瑞派替尼用于既往接受过至少3线TKI治疗的晚期GIST患者，仍可以带来持久的有临床意义的PFS、OS和ORR获益，且安全耐受。基于这一研究结果，目前美国、加拿大和澳大利亚已经批准了瑞派替尼用于晚期GIST患者四线治疗。瑞派替尼也在中国获得了新药上市申请优先审评。

【1623MO】瑞派替尼治疗进展的晚期GSIT患者继续接受瑞派替尼增量（IPDE），可以进一步带来有临床意义的PFS获益

瑞派替尼的Ⅰ期研究已于今年8月发表在《临床肿瘤学杂志》（Journal of Clinical Oncology）上，在既往接受过多线治疗的晚期GSIT患者中，探索使用瑞派替尼治疗进展后，瑞派替尼增量治疗的疗效和安全性。

在瑞派替尼的Ⅰ期剂量爬坡和剂量扩展阶段，晚期GIST患者接受瑞派替尼 150mg QD用于二线、三线或≥四线治疗，28天为1个治疗周期。治疗过程中，每2个周期进行一次疗效评估，评价为疾病进展（PD）的患者，可以使用瑞派替尼 150mg BID治疗。主要终点包括PFS1和PFS2。PFS1定义为接受瑞派替尼 150mg QD治疗开始至第一次疾病进展；PFS2定义为接受瑞派替尼150mg BID治疗开始至第二次进展或死亡的时间。分别单独评估2个阶段的TEAE并进行比较。

研究共入组142例患者，出现PD的患者中，67例接受了后续的瑞派替尼增量治疗，这67例患者纳入本次分析。本次分析的截止日期为2020年5月8日。疗效分析根据患者的治疗线数进行。共10例患者接受瑞派替尼作为二线治疗，中位PFS1和PFS2分别为11.0和5.6个月，PFS2/PFS1为51%；共17例患者接受瑞派替尼作为三线治疗，中位PFS1和PFS2分别为8.3和3.3个月，PFS2/PFS1为40%；共40例患者接受瑞派替尼作为≥四线治疗，中位PFS1和PFS2分别为5.5和4.6个月，PFS2/PFS1为84%。见图3。

图3. 瑞派替尼增量研究PFS分析

安全性分析显示，瑞派替尼150mg BID的AE与既往研究的安全性数据相似，常见TEAE包括脱发、疲劳、肌肉酸痛、恶心等，进一步增量治疗并没有显著增加TEAE发生率。在增量治疗阶段，因TEAE导致治疗终止的患者比例为15%。在常规剂量阶段，需要进行减量和暂停治疗的患者比例分别为6.0%和36%；常规剂量和增量阶段，总共需要进行减量和暂停治疗的患者比例分别为13%和60%。

小结

这一Ⅰ期研究结果显示，在既往接受过瑞派替尼150mg QD治疗进展的晚期GIST患者中，进行瑞派替尼150mg BID增量治疗，可以进一步带来有临床意义的PFS获益；且无论患者是接受二线、三线还是四线治疗均可以带来获益。进一步对比常规剂量和增量模式下的安全性，发现瑞派替尼两种用药模式的安全性相似。

专家点评

晚期GIST是实体瘤靶向治疗的典范，目前主要采用根据治疗线数选择TKI的模式。值得注意的是，一线伊马替尼耐药后的患者，后线接受舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的获益有限，三线治疗耐药的GIST患者，治疗需求远未被满足，大量患者亟需新的治疗方法。瑞派替尼是一个新型的口服KIT和PDGFRA激酶抑制剂，可强效抑制广泛的KIT和PDGFRA激酶不同突变形式，包括继发性耐药突变和难治性原发突变。与其他激酶抑制剂不同，瑞派替尼具有独特的双重作用机制，可以结合开关口袋，同时抑制活化环，使激酶持久处于非活化状态。基于这一独特的作用机制，在其他药物出现耐药突变的情况下，瑞派替尼仍能发挥作用。在此背景下开展的INVICTUS研究，旨在评估新药瑞派替尼用于晚期GIST四线或以上治疗，对比安慰剂能否给患者带来疗效获益。INVICTUS研究结果超乎预期，从临床角度证实了瑞派替尼的独特作用机制可以带来的显著的PFS获益。基于这一研究结果，瑞派替尼获得FDA批准上市。本次ESMO大会上，进一步更新了INVICTUS研究结果，在维持既往PFS优势的情况下，我们进一步观察到瑞派替尼组患者显著的OS获益，同时延长随访并未观察到新的安全性信号。这一更新结果进一步证实了瑞派替尼用于晚期GIST后线治疗可以带来PFS和OS双重获益，确立了其治疗地位。另一项探索性Ⅰ期研究则发现，对于二、三、四线患者，在瑞派替尼常规剂量治疗获益后进展的患者中，瑞派替尼增量治疗依然能给患者带来额外的、有临床意义的PFS获益，这一结果对临床非常有启示意义，为晚期GIST的治疗提供新选择。与此同时，增量治疗并未带来更为严重的毒性，患者仍可良好耐受。

两项研究结果将进一步优化晚期GIST患者的临床实践。值得注意的是，临床上我们期望将更好的药物用在更前线，以期让患者更早从这一方案中获益。目前，另一项Ⅲ期研究INTRIGUE也正在进行，这一研究在既往接受过伊马替尼耐药的晚期GIST患者中头对头比较瑞派替尼和舒尼替尼，将为瑞派替尼进军前线治疗提供更高级别的证据。

参考文献

1. Zalcberg J, Heinrich M, George S, et al. Clinical benefit with ripretinib as >=4th line treatment in patients with advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): Update from the phase III INVICTUS study. 2020 ESMO, abs1622MO.

2. Janku F, Chi P, Heinrich M C, et al. Ripretinib Intra-patient Dose Escalation (IPDE) Following Disease Progression Provides Clinically Meaningful Progression-Free Survival (PFS) in Gastrointestinal Stromal Tumor (GIST) in Phase 1 Study. 2020 ESMO, abs1623MO.

*往期精选

“GIST 新时空”专栏 |吴欣教授：INVICTUS全文精读

“GIST 新时空”专栏 | 张波教授解析：晚期胃肠间质瘤患者中KIT/PDGFRA的开关控制抑制：瑞派替尼Ⅰ期临床研究

Ⅰ期结果登顶JCO，瑞派替尼用于一线伊马替尼耐药后GIST全线治疗前景光明

李勇教授：新型TKI Ripretinib荣登《柳叶刀》，提供晚期胃肠道间质瘤治疗新策略

责任编辑：Linda
排版编辑：Frank