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柳叶刀系列：大规模中国人群前瞻队列研究确定肺癌风险基因座和多基因风险评分

2020年09月20日

来源：知识城邦

在当今精准医疗的大环境下，肺癌风险评估是老生常谈了。具有高准确性的肺癌风险评估模型是众多研究者追求的目标，可以推测出，不同种族/血统的人群中肺癌风险评估工作是存在差异的。一篇刊登在柳叶刀旗下期刊《Lancet Respir Med》(IF=25.094) 的研究文献，对来自中国和欧洲的大样本人群的GWS结果进行meta分析，确定肺癌风险基因座，同时根据结果设计了多基因肺癌风险评分模型（PRS）并应用在了大样本中国人群中，评估模型的预测效果。

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研究背景

基因层面的变异在非小细胞肺癌（NSCLC）的发生中具有重要作用。但是，肺癌的遗传因素尚未完全确定，尤其是在中国人群中，这限制了使用现有的多基因风险评分（PRS）来鉴定高肺癌风险的亚人群以进行预防。因此，研究人员旨在鉴定与NSCLC风险相关的新基因座，并生成PRS并评估其在预测中国人群肺癌风险中的效用和有效性。

研究方法

为了系统地鉴定NSCLC风险的遗传变异，研究人员对来自中国NSCLC病例和来自南京医科大学全球筛查阵列项目的对照的19,546个样本进行了基因分型，并对27,120个人的全基因组关联研究（GWAS）进行了荟萃分析。包括非小细胞肺癌和27,355例非小细胞肺癌（中国血统为13,327例和13,328例，欧洲血统为13,793例和14,027例）。然后，研究人员从所有报告的单核苷酸多态性为中国人群建立了PRS，据报道，该多态性与全基因组意义上的肺癌风险相关。研究人员评估了来自中国嘉道理生物库（CKB）的95,408名独立前瞻性队列中生成的PRS在预测肺癌高危人群中的效用和有效性，并进行了10年以上的随访。

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图1 研究设计流程图

研究结果

研究人员确定了19个易感基因座与p≤5.0×10^-8的NSCLC风险显着相关，包括6个新基因座。当应用于中国Kadoorie Biobank（CKB）队列时，风险基因座的PRS以剂量响应方式成功预测了高遗传风险（前10％）的参与者与低遗传风险（下10％；调整后）的肺癌事件病例。危险比1.96，95％CI 1.53-2.51；p_trend= 2.02 ×10^-09）。特别是，研究人员观察到分别在低，中和高遗传风险人群中肺癌事件的曲线是一致的，并且PRS是超过年龄和吸烟年龄的独立有效危险分层指标。

表1 根据NSCLC全基因组关联研究的荟萃分析，确定的19个风险位点的关联结果

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图2 CKB前瞻性队列中PRS与肺癌事件标准化率的关联。(A) 将CKB队列的参与者根据PRS分为十等分，并将每组的HR与最低的第十组进行比较。误差线为95％CI。(B) 遗传风险和吸烟状况的累积影响。轻度吸烟者（每包装年<30岁）和重度吸烟者（每包装年≥30岁）处于不同遗传风险（低，最低5％，中度5-95％；高，最高5％）的参与者相对风险分别为与CKB队列中从未吸烟者相比进行了计算。HR和95％CI来自Cox回归模型，根据年龄，性别和地区资源进行了调整。 (C) 在CKB队列中，低（底部5％），中级（5-95％）和高（顶部5％）遗传风险组的肺癌事件标准化率。HR和95％CI来自Cox回归模型，根据年龄，性别，区域资源和吸烟状况进行了调整。阴影区域为95％CI。 (D) 根据三个遗传风险人群，在不同程度的吸烟中标准化累积肺癌事件。误差线为95％CI。

结论

本次研究首次展示了基于GWAS的PRS可有效地区分高风险肺癌的亚人群，这些人群可能会受益于切实可行的基于PRS的肺癌筛查计划，以在中国人群中进行精确预防。

参考文献

Dai J, Lv J, Zhu M et al. Identification of risk loci and a polygenic risk score for lung cancer: a large-scale prospective cohort study in Chinese populations. The Lancet Respiratory Medicine. 2019;7(10):881-891. doi:10.1016/s2213-2600(19)30144-4

排版编辑：肿瘤资讯-Queenie